Page 72 - 《中国药科大学学报》2026年第2期

198 学报 Journal of China Pharmaceutical University 2026, 57(2): 196 − 205 第 57 卷

H 2 N F
O 2 N F a O 2 N F O b O 2 N F O c O
Cl R 1 N R 1
N N
NH 2 H H H
1 2 3a-3f 4a-4f
O 2 N F d O 2 N F e O 2 N F f O 2 N F g H 2 N F
Cl O Cl O R 2 O R 2
F S S S S
O O O
5 6 7 8a-8b 9a-9b
O 2 N F h O 2 N F i H 2 N F
O O O
S S R 3 S N R 3
O Cl O N O H
H
10 11a-11b 12a-12b
O 2 N F O 2 N F O O 2 N F O H 2 N F O
O 2 N F j O k l m N
N N N N
F NHHCl N
NBoc R 4 R 4
5 13 14 15a-15b 16a-16b

O 2 N F n O 2 N F o O 2 N F p H 2 N F H
H H N
O N N N R 5 N R 5
NH 2 H H
O O O O
17 18 19a-19b 20a-20b

S O
R 1a = N R 1d = R 2a = R 3a = R 4a = O S O R 5a = O
N N

O O
S
R 1b = N R 1e = O R 2b = R 3b = N R 4b = N R 5a = O S O
N N O S O
O
R 1c = N R 1f =
N

Scheme 1 Reagents and conditions: (a) Chloroacetyl chloride, TEA, DCM, r.t., 12 h; (b) K 2 CO 3 , amines, DMF, r.t., 5 h; (c) Fe, NH 4 Cl,
EtOH, H 2 O, 90 ºC, 3 h; (d) (i) 2-Mercaptoethanol, K 2 CO 3 , DMF, 110 ºC, 5 h; (ii) SOCl 2 , 80 ºC, 2 h; (e) AcOH, H 2 O 2 , 90 ºC, 12 h; (f)
K 2 CO 3 , amines, DMF, r.t., 5 h; (g) Fe, NH 4 Cl, EtOH, H 2 O, 90 ºC, 3 h; (h) TEA, amines, DCM, r.t., 2 h; (i) Fe, NH 4 Cl, EtOH, H 2 O, 90 ºC, 3
h; (j) K 2 CO 3 , 1-boc-3-oxopiperazine, DMF, 90 ºC, 5 h; (k) HCl/dioxane, dioxane, r.t., 12 h; (l) Sulfuryl chloride, TEA, DCM, r.t., 3 h; (m) Fe,
NH 4 Cl, EtOH, H 2 O, 90 ºC, 3 h; (n) Hydrazine hydrate, EtOH, 80 ºC, 5 h; (o) Acyl chloride or sulfuryl chloride, TEA, DCM, r.t., 3 h; (p) Fe,
NH 4 Cl, EtOH, H 2 O, 90 ºC, 3 h
Haematologic Technologies，丝氨酸蛋白酶 FXIa 购 （3.89 g，38.43 mmol），降温至 0 ℃，随后向其中缓慢
自 Enzyme Research Laboratories。aPTT 和 PT 测试 滴加氯乙酰氯（4.34 g，38.43 mmol），室温反应 12 h。
试剂盒购自泰州中勤世帝生物技术有限公司，含 TLC 检测反应完成后，以水洗涤（150 mL × 3），二氯
3.8% 柠檬酸钠的冻干兔血浆购自青岛海博生物技 甲烷层经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩后硅胶
术有限公司，使用自动凝血分析仪记录凝血时间。 柱色谱纯化，以二氯甲烷-甲醇 （100∶1）溶液为洗
1.2 化合物的合成 脱剂，分离得到黄色固体 2 5.22 g，收率 70%，mp:
1.2.1 中间体化合物 2 的合成 称取 2-氟-4-硝 145.4~146.2 ℃。
[16]
[17]
基苯胺（5.00 g，32.03 mmol）于 100 mL 圆底烧瓶中， 1.2.2 中间体化合物 3a~3f 的合成 称取中间
加入二氯甲烷 30 mL 溶解后，向其中加入三乙胺 体 2（1.00 g，4.30 mmol），碳酸钾 (0.71 g, 5.16 mmol)