Page 71 - 《中国药科大学学报》2026年第2期

第 57 卷第 2 期 吴 杰，等：Asundexian 衍生物的设计、合成及活性评价 197

点。研究发现 [4−5] ，FXIa 在血栓形成过程中发挥关 结构优化，以提升其抑制活性。在前期研究中 ，
[14]
键作用，抑制 FXIa 不会影响外源性凝血途径，即不 课题组发现，在 Asundexian 尾部酰胺结构引入杂环
阻断生理性止血，从而降低出血风险。流行病学研 取代基可有效提升抑制活性，其中，代表性化合物
究发现 [6−8] ，FXIa 水平升高可能会增加血栓形成的 F22 表现出优异的 FXIa 抑制作用（IC = 4.5 nmol/L），
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风险，水平下降可以降低血栓形成的发生率且出血 活性略优于 Asundexian。
风险较低。因此，研究开发小分子 FXIa 抑制剂具 如图 1 所示，本研究以 F22 作为先导化合物，
有重要意义。 首先，采用生物电子等排原理，将酰胺键反转设计
拜耳公司研发的小分子 FXIa 抑制剂 Asundexian 了 FA 系列化合物；将酰胺键替换为磺酰胺键设计
在临床前研究以及Ⅰ期、Ⅱ期临床试验中表现优 了 FB-1~FB-2，进一步去除 N 原子，仅保留砜结构，
异，显示出高效的 FXIa 抑制作用以及良好的安全 设计了 FB-3~FB-4；随后，借鉴课题组前期对阿哌
性和耐受性，同时具有较低的出血风险 [9−12] 。然而， 沙班的结构改造，设计了 FC 系列化合物；最后，由

在一项Ⅲ期临床试验（OCEANIC-AF）中，Asundexian 于酰肼基团常常提供有益的药理学特性，如增强溶
在预防房颤患者的血栓栓塞事件方面并未表现出 解度或生物利用度 ，设计了 FD 系列化合物。对
[15]
优于对照组药物阿哌沙班的疗效，导致该试验终 目标化合物进行了体外 FXIa 酶抑制测试，同时对
止 。因此，本课题组拟对 Asundexian 进行合理的 活性优异的化合物进行了体外凝血实验。
[13]

R: O O O O
CF 3 N N
N O N N N N
N H F H H H
N
N N FA-1 FA-2 FA-3
O NH 2
O S
O O N O O O
N N N
Cl H N N
H
Asundexian H
FA-4 FA-5 FA-6
CF 3
N O
N H F
N
N N
O R: O H O H
CF 3 R S N S N N
N O O O
N H F O O
N
N N H Cl FB-1
O N FB-2
N O S
O O O O N O
S S N
Cl O O
F22 R: O H FB-3 FB-4
N N
H O
FD-1 R: O O
O N N
H O N O N O
N N S S S N
H O O O
FD-2 FC-1 FC-2 O
Figure 1 Design rationale based on the structure of Asundexian and F22

中间体化合物的合成路线见 Scheme 1，目标化 目）进行。化合物的熔点采用 Büchi B-540 全自动
合物的合成见 Scheme 2。 熔点仪测定；质谱采用安捷伦 1100 四极杆液质联
1
用仪测定； H NMR 谱采用布鲁克 ARX-600 核磁共
1 实验部分
振仪测定，四甲基硅烷（TMS）作内标；实验所用试
1.1 仪器与试剂 剂均为分析纯或化学纯。
柱色谱采用青岛海洋化工厂的硅胶（200~300 FXIa 的 底 物 （ p-Glu-Pro-Arg-pNa， HCl） 购 自