Page 70 - 《中国药科大学学报》2026年第2期

学报
196 Journal of China Pharmaceutical University 2026, 57(2): 196 − 205

Asundexian 衍生物的设计、合成及活性评价

吴 杰 ，朱华超 ，王鑫浩 ，宫 平 2
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（ 齐鲁医药学院药学院, 淄博 255213； 沈阳药科大学制药工程学院, 沈阳 110016）
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摘 要 凝血因子 XIa（factor XIa, FXIa）在血栓形成过程中发挥关键作用，因此开发高效且安全的 FXIa 抑制剂具有重要
意义。基于此，本文以课题组前期研究发现的化合物 F22 为先导化合物，采用生物电子等排和活性片段拼接等药物设计原
理，设计并合成了 4 个系列共 14 个未见文献报道的 Asundexian 衍生物。目标化合物结构经 H NMR 和 HRMS 确证，并采用
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生色底物法测定其 FXIa 酶抑制活性。结果显示，化合物 FD-1 表现出最好的抑制活性，IC 5 为 0 2.8 nmol/L，优于先导化合物
F22 （IC 50 = 4.5 nmol/L）和阳性药 Asundexian（IC 50 = 5.0 nmol/L）。此外，在活化部分凝血活酶时间（activated partial
thromboplastin time, aPTT）测试中，化合物 FD-1 显示出的抗凝血活性与 Asundexian 相当，且对凝血酶原时间 (prothrombin
time, PT) 无明显影响。本研究为后续小分子 FXIa 抑制剂的结构设计优化提供了新的指导思路。
关键词 FXIa 抑制剂；Asundexian；生物电子等排；活性研究
中图分类号 R914;R965 文献标志码 A 文章编号 1000−5048(2026)02−0196−10
doi：10.11665/j.issn.1000−5048.2025100902

引用本文 吴杰，朱华超，王鑫浩，等. Asundexian 衍生物的设计、合成及活性评价 [J]. 中国药科大学学报，2026，57（2）：196-205.

Cite this article as: WU Jie, ZHU Huachao, WANG Xinhao, et al. Design, synthesis and biological evaluation of Asundexian derivatives[J]. J
China Pharm Univ, 2026, 57(2): 196-205.

Design, synthesis and biological evaluation of Asundexian derivatives
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WU Jie , ZHU Huachao , WANG Xinhao , GONG Ping 2
1 College of Pharmacy, Qilu Medical University, Zibo 255213; School of Pharmaceutical Engineering, Shenyang Pharmaceutical
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University, Shenyang 110016, China
Abstract Coagulation factor XIa (FXIa) plays a crucial role in thrombus formation; therefore, the development of
potent and safe FXIa inhibitors is of great significance. In this study, compound F22, previously discovered by our
group, was selected as the lead compound. Based on the principles of bioisosterism and fragment-based drug design,
four series comprising 14 novel Asundexian derivatives not previously reported in the literature were designed and
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synthesized. The structures of the target compounds were confirmed by H NMR and HRMS, and their inhibitory
activities against FXIa were evaluated using chromogenic substrate assay. Results showed that compound FD-1
exhibited the most potent activity, with an IC value of 2.8 nmol/L, which was superior to that of the lead compound
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F22 (IC = 4.5 nmol/L) and the reference drug Asundexian (IC = 5.0 nmol/L). Furthermore, in the activated partial
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thromboplastin time (aPTT) assay, compound FD-1 demonstrated excellent anticoagulant activity, outperforming
Asundexian, showing no significant effect on prothrombin time (PT). These findings provide valuable insights for
further structural optimization and rational design of small-molecule FXIa inhibitors.
Key words FXIa inhibitors; Asundexian; bioisosterism; biological activity

由血栓引发的血栓栓塞性疾病已成为全球性 的口服抗凝药物已被 FDA 批准上市，但在临床使
的重大健康问题，成为导致全球人口死亡的主要原 用过程中仍存在显著的出血风险，尤其是患有终末
因之一 。目前，基于凝血途径研发的抗凝药物是 期肾病（end-stage renal disease，ESRD）和心房颤动
[1]
预防和治疗血栓栓塞性疾病的主要手段，虽已有多 （atrial fibrillation，AF）的患者 [2−3] 。近年来，内源性
款直接靶向凝血酶和凝血因子 Xa（factor Xa，FXa） 凝血途径中的 FXIa 被认为是最有潜力的抗凝新靶

收稿日期 2025-10-09 * 通信作者 E-mail：164929925@qq.com