Page 43 - 《中国药科大学学报》2026年第2期
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第  57 卷第  2 期                  张欣艺，等：胰脂肪酶抑制剂筛选方法的研究进展                                      169


                                                                               建立结构模型：
                                                      标签分子：                    基于形状
                             活性受体小分子集
                                                      已知活性配体                   计算Shape_sim



                                                      数据库初筛
                                                       分子对接
                              最佳候选化合物                                        形状相似度/2D结构指纹
                                                      类药性过滤
                                                      ADMET评估

                                                    体外酶活性实验
               图 8    基于分子相似性的虚拟筛选示意图

               到  117 个初筛分子；经       ADME   过滤保留     6 种化合       抑制活性实验相结合，可有效降低因算法和打分函
               物 ； 通 过 分 子 对 接 分 析 的 结 合 自 由 能 ， 筛 选 出          数差异引起的假阳性率，更高效地发现具有新型结
               zinc85531017、zinc95919096、zinc33963788 为最优       构的胰脂肪酶活性抑制剂。
               候选抑制剂。Citriniti 等       [38]  以奥利司他的     Glide
                                                                 4    总结与展望
               XP  对接得分（G-score =–6.41 kcal/mol）为阈值，从
               PhytoHub 数据库的     10 404 个天然化合物中虚拟筛                   胰脂肪酶抑制剂作为肥胖治疗的重要策略，其
               选出   603 个符合    Lipinski 五规则的类药化合物；基             筛选技术的进步是开发高效低毒抑制剂的关键。
               于  MACCS   结构指纹和      Tanimoto 相似性系数进行           目前，主流筛选方法多以单一模式进行，难以全面
               聚类分析，最终选出           6 种代表化合物进行实验验                评估候选分子的综合潜力。未来应着力构建多维
               证。体外酶活证实其均具有               PL  抑制活性。其中，          度整合筛选体系，将计算预测、高通量初筛与精准
               Pinoresinol、Isolariciresinol 和  ε-Viniferin 的  IC 分  实验验证有机结合，从而显著提升抑制剂研发效
                                                         0
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               别为   10.1、12.3 和  13.2 μmol/L。                   率。尽管筛选技术持续创新，方法学上仍面临有效
                3.2.3 QSAR  模型 QSAR     模型通过随机森林等机              性、准确性与适用性等多重挑战。其中最突出的问
               器学习算法，构建化合物结构参数（如                 logP、电荷分       题是潜在抑制剂体外与体内活性之间的显著差异：
               布等）与胰脂肪酶抑制活性之间的定量数学关系。                           大量化合物在体外显示强效抑制活性，却在动物或
               基于训练集数据建立的模型可用于预测新化合物                            临床试验中效果不佳。此外，中药及天然产物作为
                         [39]
               的抑制活性 。流程与图            6 相似。本法定量预测能              多成分、多靶点协同作用的重要资源，其整体药效
               力强，规律性突出，但其依赖大量高质量数据且外                           机制难以通过当前“单靶点”筛选模式充分揭示，限
               推性差，适用于数据积累充分、结构系列相似的化                           制了其在抑制剂开发中的系统应用。
               合物体系。                                                 为克服候选抑制剂体内活性不佳的瓶颈，未来
                    Yuan 等 [40]  建立胰脂肪酶配体黄酮类化合物的                筛选策略应朝更贴近生理环境、更多维整合、更
               QSAR  模型，从     COCONUT   天然产物数据库中初               智能化的方向演进。研究者可建立覆盖“虚拟筛
               步筛选出     1 068 个化合物；进一步联合          ADMET   及     选—体外高通量初筛—细胞活性验证—ADME/毒
               分子对接预测筛选出            CNP0186639、CNP0221970、      性早期评价—体内活性确认”的全流程多层次体
               CNP0358253、CNP0286940 和    CNP0206087 为潜在        系，以提升苗头化合物向候选药物的转化效率。
               高效胰脂肪酶抑制剂。                                            针对中药及天然产物的多成分特点，需发展系
                    无论是基于胰脂肪酶三维结构的虚拟筛选方                         统药理学引导下的新型筛选范式。通过“多维互作
               法，还是基于已知胰脂肪酶配体特征的药效团模型                           映射—多组学整合”研究路径，结合亲和超滤质谱
               或定量构效关系方法，其预测结果的准确性均需通                           与化学蛋白质组学技术，系统识别活性成分及其作
               过实验验证。因此，将计算机虚拟筛选与胰脂肪酶                           用靶点；对经天然产物干预的脂肪细胞、肠道类器
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