Page 138 - 《中国药科大学学报》2026年第2期

264 学报 Journal of China Pharmaceutical University 2026, 57(2): 256 − 265 第 57 卷

PPARγ，提示其具有促进脂肪酸氧化、抑制脂质合 否通过干扰嘧啶代谢途径促进脂肪酸氧化代谢，仍
成的双重作用。 需进一步实验验证。
除了前述 PPAR 通路与线粒体代偿性调节外，
AZT 的代谢改善效应还可能与其干扰嘧啶代谢密 References
切相关。作为胸苷类似物，AZT 在细胞内可竞争性 [1] Jung UJ, Choi MS. Obesity and its metabolic complications: the
抑制嘧啶合成途径，从而引起一系列下游代谢连锁 role of adipokines and the relationship between obesity, inflam-
[9]
反应 。近期研究表明，核苷酸代谢与能量代谢过 mation, insulin resistance, dyslipidemia and nonalcoholic fatty
liver disease[J]. Int J Mol Sci, 2014, 15(4): 6184-6223.
程紧密耦联。尿苷三磷酸（uridine triphosphate，UTP）
[2] Zheng LY, Zeng AQ, Liu L, et al. Metabolic syndrome: molec-
是硫胺素焦磷酸激酶（thiamine pyrophosphokinase ular mechanisms and therapeutic interventions[J]. Mol Biomed,
1，TPK1）的关键底物，后者催化维生素 B1 转化为 2025, 6(1): 59.
[3] Tsilingiris D, Tzeravini E, Koliaki C, et al. The role of mito-
TPP（thiamine pyrophosphate）。TPP 是丙酮酸脱氢
chondrial adaptation and metabolic flexibility in the pathophysi-
酶（pyruvate dehydrogenase，PDH）和 α-酮戊二酸脱 ology of obesity and insulin resistance: an updated overview[J].
氢酶等关键代谢酶的必需辅因子。因此，嘧啶耗竭 Curr Obes Rep, 2021, 10(3): 191-213.
[4] Fromenty B, Roden M. Mitochondrial alterations in fatty liver
可能限制 TPP 合成、降低 PDH 活性，使葡萄糖氧化
diseases[J]. J Hepatol, 2023, 78(2): 415-429.
受抑并促使代谢底物向脂肪酸转变 。这一代谢偏 [5] Marko DM, Conn MO, Schertzer JD. Intermittent fasting influ-
[28]
向与本研究中观察到的底物利用从葡萄糖向脂肪 ences immunity and metabolism[J]. Trends Endocrinol Metab,
酸转变的现象相一致。 2024, 35(9): 821-833.
[6] Boyle KE, Friedman JE, Janssen RC, et al. Metabolic inflexibil-
此外，嘧啶代谢与线粒体电子传递链存在 ity with obesity and the effects of fenofibrate on skeletal mus-
紧 密 耦 联 。 二 氢 乳 清 酸 脱 氢 酶 （ dihydroorotate cle fatty acid oxidation[J]. Horm Metab Res, 2017, 49(1): 50-
dehydrogenase，DHODH）是催化嘧啶从头合成过 57.
[7] Jiang S, Yuan TL, Rosenberger FA, et al. Inhibition of mam-
程 中 乳 清 酸 生 成 的 关 键 酶 ， 其 活 性 依 赖 辅 酶
malian mtDNA transcription acts paradoxically to reverse diet-
Q（coenzyme Q，CoQ）作为电子受体，从而将嘧啶合 induced hepatosteatosis and obesity[J]. Nat Metab, 2024, 6(6):
成与线粒体复合体Ⅲ的电子传递过程相连接 [29−31] 。 1024-1035.
[8] Samuels DC. Mitochondrial AZT metabolism[J]. IUBMB Life,
AZT 可影响线粒体胸苷激酶 2（thymidine kinase
2006, 58(7): 403-408.
2， TK2） 功 能 ， 引 起 脱 氧 胸 苷 一 磷 酸 （ deoxy- [9] McIntyre RL, Molenaars M, Schomakers BV, et al. Anti-retro-
thymidine monophosphate，dTMP）合成减少，可能 viral treatment with zidovudine alters pyrimidine metabolism,
间 接 干 扰 DHODH/CoQ 依 赖 的 电 子 通 路 。 reduces translation, and extends healthy longevity via ATF-4[J].
[9]
Cell Rep, 2023, 42(1): 111928.
值得注意的是，脂肪酸 β 氧化产生的电子同样 [10] McIntyre RL, Denis SW, Kamble R, et al. Inhibition of the neu-
需经电子转移黄素蛋白脱氢酶（electron transfer romuscular acetylcholine receptor with atracurium activates
flavoprotein dehydrogenase， ETFDH） 传 递 至 CoQ， FOXO/DAF-16-induced longevity[J]. Aging Cell, 2021, 20(8):
e13381.
[32]
两者共用同一电子受体体系 。当 AZT 引起嘧啶
[11] Maisonneuve C, Igoudjil A, Begriche K, et al. Effects of zi-
代谢抑制并影响 CoQ 氧化还原状态时，ETFDH 功 dovudine, stavudine and beta-aminoisobutyric acid on lipid
能可能受到调节，诱导代偿性的脂肪酸氧化增强与 homeostasis in mice: possible role in human fat wasting[J]. An-
tivir Ther, 2004, 9(5): 801-810.
线粒体适应性重塑，从而维持能量稳态。这与本研
[12] McLeod GX, Hammer SM. Zidovudine: five years later[J]. Ann
究中 AZT 促进脂肪酸氧化的结果一致。 Intern Med, 1992, 117(6): 487-501.
综上所述，本研究明确了 AZT 在 HFD 喂养大 [13] Dalakas MC, Illa I, Pezeshkpour GH, et al. Mitochondrial my-
鼠中具有改善肥胖、糖脂代谢紊乱及肝脏脂肪变性 opathy caused by long-term zidovudine therapy[J]. N Engl J
Med, 1990, 322(16): 1098-1105.
的新作用。其机制可能与增强代谢灵活性、调节肝
[14] de la Asunción JG, del Olmo ML, Sastre J, et al. AZT treat-
脏 PPAR 通路及嘧啶代谢有关。且在本研究剂量 ment induces molecular and ultrastructural oxidative damage to
与干预条件下，AZT 未引起明显的线粒体毒性。本 muscle mitochondria. Prevention by antioxidant vitamins[J]. J
Clin Invest, 1998, 102(1): 4-9.
研究为 AZT 的药物重定位及其在代谢综合征防治
[15] Koczor CA, Jiao Z, Fields E, et al. AZT-induced mitochondrial
中的潜在应用提供了新的实验依据。然而，AZT 是 toxicity: an epigenetic paradigm for dysregulation of gene ex-