Page 131 - 《中国药科大学学报》2026年第2期

第 57 卷第 2 期 张 靖，等：齐多夫定通过促进脂肪酸氧化改善高脂饮食诱导的大鼠代谢紊乱 257

may be related to the promotion of fatty acid oxidation, the reduction of oxidative stress, and the modulation of
both the PPAR signaling pathway and pyrimidine metabolism.
Key words zidovudine; high-fat diet; metabolic disorder; fatty acid oxidation; oxidative stress; mitochondrial
function; PPAR signaling pathway

肥胖及其相关的代谢综合征，如胰岛素抵抗、 源叶生物科技有限公司）；葡萄糖（西陇科学股份有
血脂异常与非酒精性脂肪肝病等，已成为全球性的 限公司）；葡萄糖检测试剂盒、甘油三酯检测试剂
重大公共卫生问题，其发病率持续攀升，构成了沉 盒、乳酸检测试剂盒、超氧化物歧化酶（SOD）检测
重的健康负担 [1−2] 。在这些疾病的复杂病理生理过 试剂盒、丙二醛（MDA）检测试剂盒（南京建成生物
程中，代谢灵活性丧失与肝脏脂质代谢紊乱被公认 工 程 研 究 所 ） ； 辣 根 过 氧 化 物 酶 标 记 山 羊 抗 兔
为核心环节 [3−4] 。代谢灵活性的下降导致机体无法 IgG(H+L)、BCA 蛋白浓度测定试剂盒、组织线粒体
在禁食与摄食状态间高效切换底物，致使过多的脂 膜电位（MMP）检测试剂盒、组织线粒体分离试剂
质在肝脏等非脂肪组织中异位沉积，引发脂毒性、 盒（上海碧云天生物科技研究所）；Cell Titer-Glo 2.0
氧化应激及线粒体功能受损，从而驱动代谢综合征 Reagent[ 普洛麦格（北京）生物技术有限公司 ]；SWE
的进展 [5−6] 。 快速高分辨电泳缓冲液、免冰浴快速转膜缓冲
近年来，靶向线粒体以重编程细胞代谢已成为 液、无蛋白快速封闭液（武汉赛维尔生物科技有限
一个有潜力的新方向。一项突破性研究表明，口 公司）；过氧化物酶体增殖物激活受体 α（PPARα）、
服线粒体转录抑制剂（inhibition of mitochondrial 过氧化物酶体增殖物激活受体 γ（PPARγ）抗体（沈
transcription， IMT），可通过诱导肝脏代谢重构，显 阳万类生物科技有限公司）；肉碱棕榈酰转移酶
著促进脂肪酸氧化，从而逆转高脂饮食小鼠的肥胖、 1α（CPT1α）抗体（武汉爱博泰克生物科技有限公
[7]
肝脂肪变性和葡萄糖耐量受损 。这一发现确立了 司）；甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）抗体（武汉三
通过抑制线粒体基因表达以重构肝脏代谢、最终改 鹰生物技术有限公司）；抗小鼠二抗（美国 Thermo
善全身代谢的新治疗范式。齐多夫定（zidovudine，
Fisher 公司）。其他试剂均为市售分析纯试剂。
AZT）作为一种经典的核苷类逆转录酶抑制剂，其
1.2 仪 器
已知的副作用之一正是通过抑制线粒体 DNA 聚
CIMO DHG-9104A 低温高速组织研磨仪（武
[8]
合酶 γ 来影响线粒体功能 。近期研究进一步
汉赛维尔生物科技有限公司）；21R 微量台式高速离
揭示了 AZT 超越其传统角色的新功能，AZT 可以
心机、Varioskan™ LUX 多功能微孔板读数仪（美
显著延长线虫寿命，该过程与转录激活因子 4
国 Thermo Scientific 公司）；BSA124S-CW 电子分析
（activating transcription factor 4，ATF-4）的激活与嘧
天平（北京赛多利斯科学仪器有限公司）；5200
啶代谢密切相关 [9−10] 。此外，有研究表明，AZT 可在
Multi 凝 胶 成 像 仪 （ 上 海 天 能 科 技 有 限 公 司 ） ；
小鼠中显著增强肝脏脂肪酸氧化和血浆酮体生成，
BX53 正置显微镜（日本 Olympus 公司）。
且 这 一 代 谢 效 应 并 非 由 线 粒 体 DNA 损 伤 介
[11]
导 。这些结果提示，AZT 可能通过调控嘧啶代谢 1.3 动 物
相关途径或能量底物利用，促进脂肪酸氧化，从而 SD 大鼠，雄性，SPF 级，8 周龄，体重 170~190
实现代谢重编程。 g，由上海必凯科翼生物科技有限公司提供，许可证
基于此，本研究旨在系统评价 AZT 对高脂饮 号码：SCXK(沪)2023-0009。实验动物饲养于 12 h
食诱导的大鼠代谢紊乱的改善作用，并重点从代谢 昼夜交替的环境中，动物可以自由饮水和摄食，实
灵活性、肝脏脂质稳态、氧化应激及 PPAR 信号通 验开始前先适应性饲养 1 周。对动物的所有处理
路等方面探讨其潜在机制，以期为 AZT 的代谢保 均遵循中国药科大学动物伦理委员会标准（中国药
护作用提供新的理论依据。 科大学动物伦理委员会批准号：YSL-202506029）。

1 材 料 2 方 法

1.1 药品与试剂 2.1 动物分组与模型建立及药物干预
齐多夫定（CAS：30516-87-1，纯度≥98%，上海 大鼠适应性饲养 1 周后，随机分为 4 组，每组 6