Page 41 - 《中国药科大学学报》2026年第1期

第 57 卷第 1 期 邴天德，等：乳酸脱氢酶 A 抑制剂的设计、合成与生物活性 35

Key words lactate dehydrogenase A inhibitor; antitumor; hyperoxaluria; molecular docking; oxidoreductase

乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）存在 目前，已报道多个有前景的 LDHA 小分子抑制
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[9]
于所有哺乳动物细胞中，属于 2-羟基酸氧化还原酶 剂，包括 FX11（1） 、GSK2837808A（2） 、GNE-140
[13]
家族。它可以催化丙酮酸可逆地转化为乳酸，同时 （3） [11] 、NCATS-SM1441（4） 、5 、6 、CHK-336
[3]
[12]
[14]
将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine （7） （图 1）。化合物 1 对 LDHA 的抑制活性为 K =
i
dinucleotide, NADH）氧化为 NAD +[1−2] 。肿瘤细胞常 8 μmol/L，在人胰腺癌异种移植模型中显示出肿瘤
依赖糖酵解合成三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, 抑制作用，但其分子结构中的儿茶酚基团易经代谢
ATP），即便在氧气充足时也是如此，这一过程被称 转化为邻醌类产物，导致细胞毒性。化合物 2 和
[3]
为有氧糖酵解，即“Warburg 效应” 。胶质母细胞 3 均为 LDHA 选择性抑制剂，体外酶抑制活性分别
瘤、胰腺癌和遗传性肾癌均是高度依赖糖酵解的癌 为 IC = 1.9 nmol/L 和 IC = 3 nmol/L，能够有效地
50 50
症类型 。这些癌症细胞的糖酵解活性亢进，葡萄 阻断癌细胞乳酸的生成。然而，二者因体内药代动
[4]
糖代谢成丙酮酸后，则不再进入线粒体，而是经乳 力学特性不佳，未能在动物模型中展现出预期疗
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酸脱氢酶 A（LDHA）催化还原为乳酸并排出细胞 。 效 [10−11] 。化合物 4 是一类吡唑类 LDHA 抑制剂
此外，LDHA 在肝脏中还催化乙醛酸转化为草 （IC = 0.04 μmol/L），可通过抑制糖酵解过程发挥
50
酸 盐 ， 后 者 经 肾 脏 排 泄 。 原 发 性 高 草 酸 尿 症 肿瘤生长抑制作用。但该化合物具有亲脂性高、相
（primary hyperoxaluria, PH）是一组由草酸盐过量生 对分子质量大等缺陷，成药潜力受限 [3, 15] 。化合物
成引起的常染色体隐性遗传病。草酸盐的过度生 7 是一种肝脏靶向性 LDHA 小分子抑制剂（IC <
50
成会引发尿石症和肾钙质沉着症，并最终进展至肾 1 nmol/L），用于 PH 的治疗，目前已进入Ⅰ期临床
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衰竭 。PH 分为 PH1、PH2 和 PH3 3 种亚型，分别 试验阶段 。由 Dicerna Pharmaceuticals 公司研发
由 AGXT、GRHPR 和 HOGA1 基因突变导致相应酶 的肝靶向 RNA 干扰（RNA interference, RNAi）药
功能受损所致。酶功能受损会导致乙醛酸积累，进 物 奈 多 西 兰 （ nedosiran） 于 2023 年 9 月 在 美 国
而在 LDHA 的催化下过度转化为草酸盐 。因此， 获 批 上 市 [16] ， 该 药 物 是 一 种 双 链 小 干 扰 RNA
[7]
LDHA 抑制剂的研发不仅为癌症治疗提供新的策 （small interfering RNA, siRNA）与 N-乙酰半乳糖胺
[8]
略，也为治疗高草酸尿症提供了新的解决方案 。 （ N-acetylgalactosamine, GalNAc） 形 成 的 缀 合 物 。

O O O S
N N N
CH 3
O
HO CH 3 S N N
F O NH O H HO F N
HO NH S O N
COOH S S S COOH
F COOH Cl O O NH 2
FX11 (1) GSK2837808A (2) GNE-140 (3) NCATS-SM1441 (4)
LDHA K i =8 μmol/L LDHA IC 50 =1.9 nmol/L LDHA IC 50 =3 nmol/L LDHA IC 50 =0.04 μmol/L

F

O
H HN CN F O N O F N
N S N Cl O N N
H 2 N O O O S N
S Cl O S COOH
O O O NH 2
5 6 CHK-336 (7)
LDHA IC 50 =0.48 μmol/L LDHA IC 50 =0.09 μmol/L LDHA IC 50 <1 nmol/L
Figure 1 Structures of the currently reported lactate dehydrogenase A inhibitors (LDHA)