Page 36 - 《中国药科大学学报》2026年第1期

30 学报 Journal of China Pharmaceutical University 2026, 57(1): 28 − 33 第 57 卷

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催化中心的锌离子螯合，降低催化活性；（3）连接区 和环肽类等 。20 余年来，药物研究工作者筛选
（linker）负责连接上述两个关键基团，将锌离子结合 了超过 450 个 HDACi 的抗疟活性，其中以异羟肟
基团输送到催化中心位置 。根据结构类型的不同， 酸类药物的抗疟活性最强，部分环肽类化合物也具
[9]
可以将 HDACi 大致分为异羟肟酸类、苯甲酰胺类、 有较强活性，苯甲酰胺类的药物的抗疟活性较弱。

π-Stacking

ZBG
Linker Phe643
Capping group O Hydrogen bond
OH LBH
H N
H
N
His614
HN Me Metal Interaction
π-Cation Leu712 Zn 2+
Panobinostat Phe583
His463 Asp612
Asp705
Figure 2 Structural characteristics of hydroxamic acid HDACi
ZBG: Zinc binding group

2 疟原虫组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展 系列具有三氮唑结构的异羟肟酸衍生物，其中部分
化合物体外抗疟活性达到纳摩尔水平，且具有一定
2.1 异羟肟酸类疟原虫组蛋白去乙酰化酶抑制剂
选择性，可以作为先导化合物进行进一步改造研
绝大多数疟原虫组蛋白去乙酰化酶抑制剂都
O
属于异羟肟酸类，他们都以异羟肟酸基团为锌离子
结合基团, 如图 3 所示。早在 2000 年，Andrews NH
等 [11] 筛选了一系列具有异羟肟酸结构的 HDACi 的 H HN O O
N OH
抗疟活性，其中曲古柳菌素 (atrichostatin A，TSA) 对 N
H
O
疟 原 虫 抑 制 作 用 最 强 ， 半 数 抑 制 浓 度 可 达 8~ ST8086AA1
12 nmol/L，遗憾的是在该浓度下对哺乳动物细胞有 P. falciparum IC 50 =12 nmol/L
Activity in P. berghei mouse model 87.5%
较大毒性。与之相比，具有双异羟肟酸结构的软木
肟酸（suberohydroxamic acid，SBHA）抗疟活性有所 Me
下降，但其对正常细胞的毒性也更弱，作者还考察 O O
Me N H
了软木肟酸对伯氏疟原虫感染鼠疟模型的作用，发 H N
OH
现以 0.016 g/kg 的剂量注射给药，不能有效杀死疟 O
1
N -((3,5-dimethylbenzyl)oxy)-N -hydroxyterephthal-amide,1f
4
原虫，只能延缓原虫血症的发生。2008 年，Andrews HEK293 IC 50 =11.9 μmol/L SI (Pf3D7/PfDd2)=132/108
HepG2 IC 50 >50 μmol/L SI (Pf3D7/PfDd2)>556/455
等 [12] 通过同源模建和分子对接的方法，经过虚拟筛
选得到了一些与 PfHDAC1 活性位点结合力较强的
N N N
分子，考察了其对 Dd2 和 3D7 两种恶性疟原虫株 H N
N
HO CN
的活性。含半胱氨酸支架的几个简单 HDACi 对 O HCl Me N
Dd2 的半数抑制浓度为 48~339 nmol/L 不等，选择 JX21108
性与伏立诺他（vorinostat）相似，以 2-氨基磺酸为基 Pf3D7 EC 50 =3.6 nmol/L
PfDd2 EC 50 =4.0 nmol/L
础的 HDACi 与前者相比，对肿瘤细胞和正常细胞 HepG2 EC 50 =3817 nmol/L
系的选择性更高，同时对恶性疟原虫和哺乳动物细 293T EC 50 =1193 nmol/L
胞株表现出良好的选择性。 Figure 3 Antimalarial activity and cytotoxicity of several
hydroxamic acid PfHDACi screened and discovered in recent
同年，Dow 等 [13] 通过点击化学反应构建了一 years