Page 37 - 《中国药科大学学报》2026年第1期
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第  57 卷第  1 期                赵 磊，等：疟原虫组蛋白去乙酰化酶抑制剂研究进展                                       31

               究，经过结构改造，用噻唑替代三氮唑并筛选苯环                           该 化 合 物 是    PfHDAC1 的 选 择 性 抑 制 剂 。 以
               上的取代基团后得到了化合物               WR301801，对恶性         0.09 g/kg 给药  5 d，能够治愈约氏鼠疟模型，且对红
               疟原虫体外半数抑制浓度达到               1 nmol/L  以下，对巨      外期和配子体期疟原虫都有抑制作用，能够有效阻
               噬细胞选择性指数可达            1 000 以上，当以    0.05 g/kg   断疟疾感染和传播，他们还初步研究了药物的代谢
               灌胃给药时，能够显著抑制鼠疟模型原虫血症的发                           稳定性，结果表明该化合物具有重要开发前景。
               生，但无法完全杀灭小鼠体内的疟原虫，药物代谢                            2.2    环肽类疟原虫组蛋白去乙酰化酶抑制剂
               研究表明，该化合物口服给药后异羟肟酸基团发生                                Apicidin（图  4）是首个被发现具有抗疟活性的
               代谢水解，产生相应的羧酸，导致其失去活性。后                           环肽类化合物，该化合物能够显著提高疟原虫组蛋
               续研究表明，当给药途径改为腹腔注射时，能够将                           白超乙酰化水平，口服或腹腔注射给药对鼠疟模型
               小鼠体内疟原虫全部杀灭。                                     都有一定效果，但无法治愈，对哺乳动物细胞的选
                                                                           [8]
                    2015 年，Engel 等 [14]  系统评估了罗米地普、贝            择性也较差 。此后，药物研究工作者还筛选了一
               利司他、帕比司他、伏立诺他              4 种临床批准的抗肿            系列具有类似结构的天然环肽化合物，HC-toxin 与

               瘤  HDACi 的体外抗疟活性以及对            NFF  和  HEK293    apicidin 结构类似，支链羰基的邻位具有环氧基团，
                                                                药效研究表明，HC-toxin 体外抗疟活性与                apicidin
               两种哺乳动物细胞株的毒性。结果表明，4 种药物
                                                                    [8]
               都具有良好的体外抗疟活性，帕比司他活性最好，                           相当 。2000 年前后，Meinke 等        [18]  对  apicidin 色氨
                                                                酸吲哚环改造，合成了一系列具有喹诺酮基团的
               与氯喹相当，贝利司他和伏立诺他选择性最好，但是
                                                                衍生物，结构修饰后，对恶性疟原虫的生长抑制作
               和氯喹相比仍具有较大毒性。同年，Giannini 等                 [15]
                                                                用与   apicidin 相当，但对   HeLa 细胞毒性显著下降，
               合成了一系列具有内酰胺结构的组蛋白去乙酰化
                                                                选择性大大提高。此后，他们还系统筛选了不同类
               酶抑制剂分子，他们对比了巯基和异羟肟酸作为锌
                                                                型取代基替换吲哚基团后的构效关系，当取代基为
               离子结合基团的活性差异，当异羟肟酸基团被巯基
                                                                羟基喹啉时，化合物对恶性疟原虫的选择性进一步
               替换时，几乎没有抗疟活性。多个化合物具有良好
                                                                提高。
               的体外抗疟活性和选择性，其中化合物                  ST8086AA1

               （图  3）以  0.05 g/kg 剂量连续   4 d 给药，对伯氏鼠疟                              O
               模型的有效率达到         87.5%，                                       O    N
                                                                              N   H  NH    N
                    由于大部分抗疟药物只能作用于疟原虫红内                                              O     OMe
                                                                              O   N           O
               期，近年来，人们越来越关注能够作用于红外期和                                             H
               配子体期的抗疟药物开发，不仅能够治疗疟疾，而                                               Apicidin
                                                                            Minimal inhibitory concentration
               且能够阻断疟原虫的传播。2017 年，Stenzel 等               [16]              P. falciparum Dd2 204.3 nmol/L
               以对二苯甲酸为起始原料合成了一系列具有异羟                            Figure 4    Chemical structure of apicidin

               肟酸结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂分子，其中活                                由于获取和改造比较困难，环肽类疟原虫组蛋
               性最好的化合物         1f 对伯氏疟原虫的抑制作用远高                 白去乙酰化酶抑制剂的研究相对较少。2021 年，
               于  HepG2 细胞。2020 年，Huang 等      [17]  通过高通量      Collins 等 [19]  筛选了  29 个天然或半合成的环肽类化
               筛选发现，处于Ⅱ期临床试验的组蛋白去乙酰化酶                           合物，评估了它们对重组            PfHDAC1 酶活性的抑制
               抑制剂奎诺司他（quisinostat）具有较好抗疟活性，经                   作用，选取其中两个化合物评价了抗疟活性以及对
               过分子结构优化，得到化合物              JX21108（图  3），该化      疟原虫组蛋白超乙酰化水平的影响，其中                   1 个化合
               合物对多个临床分离得到的耐药株都具有良好效                            物给药后对疟原虫产生持续不可逆抑制作用，分子

               果，对   HepG2 细胞、293T    细胞毒性较小。靶标验                模拟结果表明，该化合物能够与                PfHDAC1 有效结
               证是疟原虫组蛋白去乙酰化酶抑制剂开发过程中                            合，其抗疟作用与        PfHDAC1 密切相关。
               面 临 的 重 要 挑 战 ， 他 们 运 用 基 因 编 辑 技 术 将             2.3    其他类型疟原虫组蛋白去乙酰化酶抑制剂
               PfHDAC1 和   PfHDAC2 对应基因分别敲除，验证了                      除上述异羟肟酸类和环肽类之外，还有一些其
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