Page 38 - 《中国药科大学学报》2026年第1期

32 学报 Journal of China Pharmaceutical University 2026, 57(1): 28 − 33 第 57 卷

他结构类型的疟原虫组蛋白去乙酰化酶抑制剂被 于疟原虫与宿主细胞之间的微环境差异，设计相应
报道。2016 年，Ontoria 等 [20] 对前期发现的苯甲酰 的靶向分子或靶向制剂，提高药物的选择性。也可
胺类 hHDAC1 抑制剂结构改造，得到了能够有效抑 以针对 PfHDAC 中与 hHDACs 差异较大的亚型筛
制恶性疟原虫生长的先导化合物（图 5），对恶性疟 选特异性的抑制剂，降低药物毒性。此外，使用新
原虫的毒性可达 0.45 µmol/L，并采用 HeLa 细胞 剂型与递送系统也是开发高选择性 PfHDAC 抑制
HDAC1 模型初步评估了该化合物的细胞毒性。 剂的有效策略，利用纳米载体将药物特异性递送至

HN 感染的红细胞，提高疗效的同时，降低用药剂量，降
N O 低毒性。PfHDACi 既能够有效杀死疟原虫，又能阻
N HN O 断疟疾传播，具有重要的临床优势和研究价值，相
H
S 信在不久的将来，PfHDACi 的研发一定会取得突破
N NH N
性进展，在疟疾防治中发挥重要作用。
Figure 5 Chemical structure of benzamide PfHDACi

References
3 疟原虫组蛋白去乙酰化酶抑制剂研究的主要
问题 [1] World Health Organization. World Malaria Report 2023
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目前临床使用的抗疟药物都不相同，能够有效克服
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疟原虫抗性，同时对肝期、红内期和配子体期的疟 somiasis Control(中国血吸虫病防治杂志), 2022, 34(2): 109-
原虫都有效果，既能用于疟疾治疗又能阻断疟疾传 111.
[3] Dhorda M, Amaratunga C, Dondorp AM. Artemisinin and mul-
播并起到一定预防作用，具有重要的开发前景。但
tidrug-resistant Plasmodium falciparum：a threat for malaria
经过 20 余年发展，目前尚无药物成功开发上市，主 control and elimination[J]. Curr Opin Infect Dis, 2021, 34(5):
要有 3 方面的制约因素。（1）毒性问题：疟原虫 432-439.
[4] Das T, Bhar S, Ghosh D, et al. A promising future for breast
组蛋白去乙酰化酶与宿主细胞组蛋白去乙酰化酶
cancer therapy with hydroxamic acid-based histone deacetylase
高度同源，以 PfHDAC1 为例，与 hHDAC1 的同源 inhibitors[J]. Bioorg Chem, 2025, 156: 108169.
性为 61%，与 hHDAC2 的同源性为 62% ，多数筛 [5] Zhang LY, Zhang SY, Wen R, et al. Role of histone deacety-
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lases and their inhibitors in neurological diseases[J]. Pharmacol
选得到的化合物分子，对 PfHDAC 和 hHDAC 选择 Res, 2024, 208: 107410.
性较差，导致严重的细胞毒性；（2）临床应用与挑战： [6] National Medical Products Administration. 国家药监局批准恩

HDAC 抑制剂在实验室研究中表现出良好的抗疟 替司他片上市[EB/OL]. (2024-04-30)[2025-03-05]. https://www.
nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20240430142236103.html.
疾活性，但其在临床应用上仍面临一些挑战，例如， [7] Hu XY. The effects of HDAC3 selective inhibitor in brain in-
现有 HDAC 抑制剂的药代动力学特性不佳，限制 jury after intracerebral hemorrhage and its molecular mehanism
in rats(HDAC3 选择性抑制剂在大鼠脑出血后脑损伤中的作
了其在临床中的应用 ，此外，如何提高药物的生物
[22]
用机制研究)[D]. Hunan: Central South University, 2022.
利用度、减少不良反应以及克服耐药性等问题仍需 [8] Darkin-Rattray SJ, Gurnett AM, Myers RW, et al. Apicidin: a
进一步研究；（3）PfHDAC 相关生物学研究滞后，缺 novel antiprotozoal agent that inhibits parasite histone deacety-
lase[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 1996, 93(23): 13143-13147.
乏高质量的重组蛋白以及靶标蛋白晶体结构，难以
[9] Tavares MT, Krüger A, Yan SLR, et al. 1, 3-Diphenylureido
开展基于靶标三维结构的合理设计或虚拟筛选，只 hydroxamate as a promising scaffold for generation of potent
能通过体外抗疟活性表型筛选进行初筛，效率较低， antimalarial histone deacetylase inhibitors[J]. Sci Rep, 2023,
13(1): 21006.
往往通过检测给药后疟原虫组蛋白超乙酰化水平
[10] Zhao SY, Liu YT, Kuang HX, et al. Research of small-molecule
来说明药效和靶标的关联性，容易造成药物脱靶。 histone deacetylase inhibitors on anti-inflammatory activity[J].
China Med Her(中国医药导报), 2020, 17(11): 20-24.
4 展 望 [11] Andrews KT, Walduck A, Kelso MJ, et al. Anti-malarial effect
of histone deacetylation inhibitors and mammalian tumour cy-
随着对疟原虫生物学研究的不断深入，可以基 todifferentiating agents[J]. Int J Parasitol, 2000, 30(6): 761-