Page 35 - 《中国药科大学学报》2026年第1期

第 57 卷第 1 期 赵 磊，等：疟原虫组蛋白去乙酰化酶抑制剂研究进展 29

HDACs）是一种在真核细胞中广泛存在的酶，与组 发生 。通过小分子抑制剂干预异常的 HDACs，能
[4]
蛋白乙酰转移酶 (histone acetyltransferase，HATs) 共 够达到治疗疾病的目的。目前，已开发上市的组蛋
同调控组蛋白乙酰化过程，正常生理条件下，该过程 白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylases inhibitor，
处于动态平衡，保证基因的正常表达。HATs 通过 HDACi）有 6 种，如图 1 所示：伏立诺他（vorinostat）、
松弛染色质结构促进组蛋白乙酰化，从而增强转录 贝利司他（belinostat）、帕比司他（panobinostat）、西
因子的结合。当 HDACs 过表达或活性异常增高， 达本胺（chidamide）、罗米地辛（romidepsin）和恩替
导致组蛋白高度去乙酰化，核小体对 DNA 的包裹 司他（entinostat），主要用于治疗 T 细胞淋巴瘤、多
性增加、染色质的结构变得更加紧密，随后基因转 发性骨髓瘤、乳腺癌等恶性肿瘤 [5−6] ，近年来也发现
[7]
录活性降低，从而影响基因表达，导致多种疾病的 HDACi 在治疗阿尔茨海默病等方面的潜力 。

O

H O H H N OH
N OH N N H H
N S OH N
O H O O O
HN Me
Vorinostat Belinostat Panobinostat
O
O
N O O
O NH H O
O O N H NH 2
H NH 2 H N
N O N N N
H O
O
F
S S
Romidepsin Chidamide Entinostat
Figure 1 Histone deacetylase inhibitors (HDACi) launched on the market

HDACi 在临床应用上的成功先例，暗示了其 化酶，根据催化辅因子的不同可以分为锌离子依赖
应用于疟疾治疗的可能性，为抗疟 HDACi 的开发 型和辅酶依赖型，根据结构的同源性，可以分为
提供先验依据。针对疟原虫表观遗传调控机制开 3 个亚型 Class Ⅰ(PfHDAC1)，Class Ⅱ(PfHDAC2 和
发 HDACi，特别是与现有以青蒿素为基础的联合疗 PfHDAC3)，Class Ⅲ(PfSir2A 和 PfSir2B)，其中 Class
法形成互补的治疗策略，可能为应对青蒿素敏感性 Ⅰ和 Class Ⅱ属于锌离子依赖型。研究结果表明，
下降问题等提供创新解决方案，本文综述了疟原虫 抑制 PfSir2A 和 PfSir2B 的药物仅表现出微弱的抗
HDACi 的发现和发展历程，分析了现阶段疟原虫 疟活性，因此目前抗疟药物的研究主要集中于 Class
HDACi 药物研发的主要瓶颈问题，为未来 HDACi Ⅰ和 ClassⅡ组蛋白去乙酰化酶抑制剂的筛选。
抗疟药物的研发提供新思路。 由于组蛋白去乙酰化酶的重要作用贯穿疟原
虫无性和有性增殖周期，所以 HDACi 不仅能够抑
1 HDACi 的抗疟活性研究
制疟原虫在红细胞内增殖、也能够阻断疟原虫传
1996 年 ， Darkin-Rattray 等 [8] 发 现 一 种 真 菌 播，在抗疟药物开发方面具有显著优势。迄今为止，
代 谢 产 物 制 蚜 菌 素 （ apicidin） 对 恶 性 疟 原 虫 株 人们仅获得了低纯度的疟原虫 HDACi（PfHDAC1）

Plasmodium falciparum Dd2 以及伯氏鼠疟模型都具 重组蛋白，几乎没有催化活性。由于缺乏靶蛋白的
有良好效果，作者还发现几种典型的 HDACi 也都 晶体结构，PfHDAC 抑制剂的获得主要依靠对人
具有一定抗疟活性。机制研究表明，给药后疟原虫 HDACi（hHDACi）的筛选和改造。HDACi 结构上
组蛋白乙酰化水平显著提高，且与给药剂量呈现正 可 以 分 为 3 个 部 分 ， 如 图 2 所 示 ， 以 帕 比 司 他
相关性，表明恶性疟原虫组蛋白去乙酰化酶（P. （panobinostat）为例：（1）表面结合区域（cap group）
falciparum histone deacetylases，PfHDACs）是潜在的 与酶催化通道外围疏水性口袋结合，阻断底物进
抗疟靶标。恶性疟原虫共编码 5 种组蛋白去乙酰 入；（2）锌离子结合区域（zinc binding group，ZBG）与