Page 30 - 《中国药科大学学报》2026年第1期
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24                        学报   Journal of China Pharmaceutical University 2026, 57(1): 19 − 27  第 57 卷

                          [27]
               好的耐受性 ，通过连接子裂解/有效载荷释放的优                          在 HER2 高表达和 HER2 低表达模型中均显示出
               化，体内疗效得到了改善。                                     强大的抗肿瘤活性 ，并且当与多种批准的药物（包
                                                                                 [32]
                    α-EGFR-172（图  5）是  ImmuneSensor 研发的靶        括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、抗 PD-1 或曲妥珠单
               向表皮生长因子受体（EGFR）免疫刺激抗体偶联                          抗德鲁替康）联合使用时，显示出增强的疗效，这为
               物，其有效载荷是         IMSA172。EGFR    在多种癌细胞          单 药 治 疗 或 与 标 准     HER2 药 物 联 合 治 疗    HER2
                        [28]
               中过表达 。研究表明，在              B16-EGFR  模型中，α-       高或低表达肿瘤患者提供了可能性。
               EGFR-172 表现出优异的抗肿瘤活性且没有明显毒                            JAB-X1800 是  Jacobio 公司研发的一款靶向
               性，并且其能激活        T  细胞和   NK  细胞来实现肿瘤杀            CD73 的免疫刺激抗体偶联物，可靶向递送有效载
               伤作用 。另外        α-EGFR-172 与检查点抑制剂联用              荷  JAB-27670，目前   JAB-27670 和  JAB-X1800 结构
                     [29]
               能增强免疫抗肿瘤作用，结果显示                 α-EGFR-172 与     均未公开，但根据相关专利推测其有效载荷为苯并
               PD-L1 联合给药组抗肿瘤活性优于               PD-L1 抗体或       噻吩类非对称二聚体结构。Merck 公司研发的苯并
               α-EGFR-172 单独给药组。                                噻吩类    STING  激动剂    MSA-2，是首个可口服给药
                2.2    弹头为 非  CDN  类 STING ISAC  药物             的非核苷类      STING  激动剂，具有良好的抗肿瘤活
                    非  CDN  类小分子    STING  激动剂通常具有相             性与耐受性。实验数据表明，MSA-2 以对称二聚体
               对分子质量小、稳定性高以及容易与抗体偶联等特                           形 式 结 合   STING  蛋 白 ， 共 价 二 聚 体 类 似 物 与

               点，成为 STING ISAC     领域最常见的有效载荷。其                 单体相比，有更高的结合活性和稳定性。JAB-27670
               主要分为氨基苯并咪唑衍生物和苯并噻吩类化合                            非对称二聚体的结构相对二聚               MSA-2 而言能明显
               物两类非     CDN  类  STING  激动剂。                     改善理化性质，从而最大程度减少毒性作用。
                    以  di-ABZI 为代表的二聚化氨基苯并咪唑衍                        在表达    CD73 的癌细胞与      THP-1 共孵育实验
                                                                  [33]
               生物类    STING  激动剂   [30]  通过与  STING  蛋白结合，      中 ，相较于游离有效载荷             JAB-27670，JAB-X1800
               有效触发下游信号通路，促进Ⅰ型干扰素和促炎细                           能显著诱导产生        IFN-β。JAB-X1800 在体外还具有
               胞因子的释放，增强先天免疫反应。苯并咪唑骨架                           较强的杀伤作用，在          MDA-MB-231 异种移植模型
               则更加易于化学修饰，便于优化活性、选择性以及                           和人源    CD73-MC38 同基因模型中，单剂量              JAB-
               药代动力学性质，加速优势先导化合物的筛选开                            X1800 可以诱导肿瘤消退，并且             JAB-X1800 与抗
               发。部分衍生物对人源            STING  亚型表现出更高选            PD-1 药物联用时显示出协同抗肿瘤活性。
               择性，可以减少因种属差异导致的临床转化障碍。                                苯并噻吩类      STING  激动剂作为 STING ISAC
               对氨基苯并咪唑进行结构修饰 ，可以增加化合物                           药物的有效载荷，与苯并咪唑类结构相比，硫原子
                                           [31]
                                                                                         [34]
               的亲水性，降低渗透性，在 STING ISAC              的药物设        的引入可以增强分子疏水性 ，改善膜渗透性，同时
               计中，亲水性的提高有助于改善                ADC  分子整体性         苯并噻吩类结构的疏水性和空间位阻更适合与多
               质，低渗透性可以避免非靶组织摄取，提高靶向性，                          种连接子偶联，在胞内高效释放活性分子，而苯并
               减少脱靶效应。Mersana 和          Seagen 等公司聚焦于          咪唑类结构较高的极性可能增加                ADC  分子的聚集
                                                                    [35]
               STING ISAC  药物的研发，侧重于对氨基苯并咪唑                     倾向 ，在酸性肿瘤微环境中可能过早释放有效载
               衍生物进行结构修饰，以提高 STING ISAC               分子的       荷。这可能也是        Jacobio 公司选择苯并噻吩类结构
               疗效和安全性等性质。                                       作为先导有效载荷进行优化，而不是沿用苯并咪唑
                    Mersana Therapeutics 公司研发的     XMT-2056     类结构的原因。
               （图  6）是以修饰后的非核苷类小分子               STING  激动
                                                                 3    STING ISAC 设计分析
               剂  XMT-1616 作为有效载荷，目前处于临床Ⅰ期研
               究阶段。XMT-2056 临床试验经历了瓶颈期。由于                            STING ISAC  药物靶头的活性直接决定了对
               在Ⅰ期试验中一名受试者出现                5 级严重不良反应           STING  通路的激活能力，其理化性质（如亲水性和
               事件，于    2023 年  5 月被  FDA  暂停，但通过给药剂             稳定性等）则会影响          ADC  分子整体的药代动力学
               量的调整，2023 年      10 月  FDA  宣布解除禁令，恢复            性质与毒性特征 。低活性靶头尽管安全性更高，
                                                                               [36]
               试验。在临床前模型中，XMT-2056 作为单一疗法                       但难以充分激活         STING  通路，细胞因子分泌量较
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