Page 26 - 《中国药科大学学报》2026年第1期
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20 学报 Journal of China Pharmaceutical University 2026, 57(1): 19 − 27 第 57 卷
善治疗指数。同时，ISAC 可以通过激活肿瘤内的
树突状细胞发挥疗效，并且具有全身递送的特点。 胞质DNA
研究表明，ISAC 能够以抗原依赖的方式将有 cGAS
效载荷递送至髓系细胞内部。具体过程为 ISAC 先 ATP cGAMP
GTP
与抗原结合再通过内化作用将有效载荷递送至靶
STING 激动剂
细胞，其通常为肿瘤细胞。随后，结合了抗原的抗 TBK1 免疫系统 细胞因子风暴
过度激活
体 Fc 片段与髓系细胞的 FcγR 受体之间产生相互 IRF3 P
作用，从而导致 FcγR 聚集并内化进入髓系细胞 。
[3]
ISAC 目前使用的有效载荷主要为 Toll 样受体（Toll
IFN-β, IL-6,
like receptors，TLR）激动剂以及干扰素基因刺激蛋 P
IRF3 CXCL10
[4]
白（stimulator of interferon genes，STING）激动剂 ， P
IRF3
以 STING 激动剂为有效载荷的 STING ISAC 药物
图 1 cGAS-STING 信号通路示意图
发展更为迅速。 DNA: 脱氧核糖核酸；cGAS: 环鸟嘌呤-腺嘌呤核苷酸合成酶；STING: 干
STING ISAC 药物作为一种新型免疫治疗策 扰素基因刺激蛋白；ATP: 三磷酸腺苷；GTP: 三磷酸鸟苷；cGAMP: 环状
鸟嘌呤-腺嘌呤核苷酸；TBK1: TANK 结合激酶 1；IRF3:干扰素调节因子
略，能够在肿瘤细胞和髓系细胞中激活 STING 通 3；P：磷酸化；IFN-β：干扰素 β；IL-6:白细胞介素 6；CXCL10：趋化因子配
体 10
路，通过上调Ⅰ型干扰素以及其他细胞因子或趋化
因子，诱导抗肿瘤免疫反应，同时使肿瘤浸润性 使得深部肿瘤或多个异质性远端肿瘤患者给药具
B 细胞和 T 细胞以及正常组织不受影响。 有局限性；其次，CDN 的不稳定性（酯酶裂解和半衰
期短）和低渗透性可能会限制其体内活性；此外，对
1 STING ISAC 药物概述
于具有异质免疫状态的患者，设置最佳剂量在临床
1.1 STING 激动剂研究现状 上具有挑战性。低剂量不足以诱导抗肿瘤免疫反
[11]
STING 作为一种重要的信号传导分子，广泛表 应，而过量则会使引发抗肿瘤免疫细胞亚群耗竭 。
[4]
达于全身多处组织，发挥免疫调节作用 。STING 因此，开发可通过全身给药的非核苷类 STING 激
蛋白主要以二聚体形式位于内质网（endoplasmic 动剂是目前该研究领域的主要方向。
reticulum，ER）上，由 4 个跨膜结构域锚定。研究表 虽然有大量 STING 激动剂进入临床和临床
明，STING 可以直接感知带有两个 3',5'-磷酸二酯 前研发阶段，但与免疫检查点抑制剂一样面临客观
键的环二核苷酸（cyclic dinucleotides，CDNs），并 缓解率较低的重要挑战。例如第一个进入临床
激活宿主的免疫反应（图 1） [5−7] 。除了对病原体的先 试验的新型环二核苷酸 STING 激动剂 MIW815
天免疫反应外，当胞质 DNA 传感器环 GMP-AMP （ADU-S100），由于缺乏实质性的抗肿瘤活性，其
合酶（cyclic GMP-AMP synthase，cGAS），监测到死 临床Ⅱ期试验已终止，目前大部分 STING 激动剂
细胞或肿瘤细胞释放的胞质双链 DNA 时，就会合 在临床上主要通过联合用药来解决疗效问题。
成 cGAMP 以启动 STING 通路，调控Ⅰ型干扰素 [8] STING 激 动 剂 在 临 床 应 用 上 还 存 在 安 全 性 问
等炎症因子的表达，发挥免疫应答的作用。 题 [10,12] ，在全身给药情况下，为了在肿瘤中达到有
由于 STING 在防御病原体感染、肿瘤细胞的 效浓度，给药剂量往往过高，导致在肿瘤微环境之
免疫监视以及维持机体正常免疫功能方面的重要 外接触抗原呈递细胞，释放大量的 INF-β 和其他炎
[13]
作用，STING 激动剂的研发得到快速发展。截至 性细胞因子，从而引发全身性的炎症风暴 。综上
2025 年，进入临床研究的 STING 激动剂主要分为 所述，针对 STING 激动剂的低应答率和安全性等
CDN 和非 CDN 两类 [9−10] （图 2）。由于 STING 的全 问题，将 STING 激动剂通过可裂解的连接子与靶
身表达特性，基于全身给药的 CDN 类 STING 激动 向肿瘤细胞的抗体进行偶联 ，即将 ADC 的概念
[14]
剂会在肿瘤和正常组织中都诱导炎性细胞因子，造 应用于 STING 激动剂的相关研究中，从而解决
成正常组织损伤。因此大多数进入临床研究的 STING 激动剂递送策略局限性等临床问题是目前
CDN 类 STING 激动剂是通过瘤内注射给药的，这 研究的热点。
