Page 21 - 《中国药科大学学报》2026年第1期
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第  57 卷第  1 期              陈方溯，等：2020−2024 年：解锁 “老药新用” 新趋势与新策略                              15

               谢综合征管理等领域。在二甲双胍改善心房颤动                            特征匹配和形状相似性评价算法）对                 827 种上市药
               的研究中，Lal 等      [39]  收集人源心脏的     RNA  测序数       物进行筛选，获得         35 个与报道分子三维结构相似
               据 ， 进 而 确 定 心 房 颤 动 差 异 表 达 基 因 ， 并 使 用          的上市药物分子。生物测试结果表明坦索罗辛通
               GO  富集确定这些差异表达基因参与的通路。随                          过抑制    TMEM16A，从而有效地抑制了破骨细胞分
               后，建立    FDA  上市药物-靶点网络，利用网络药理学                   化因子（receptor activator of nuclear factor κB ligand，
               方法，发现二甲双胍与心房颤动差异化基因及通路                           RANKL）诱导的破骨细胞分化和功能。分子机制研
               密切相关。进一步的实验结果表明，二甲双胍给药                           究表明坦索罗辛通过与            TMEM16A   胞外的门控关
               后引起人类诱导多能干细胞衍生的心房样心肌细                            键氨基酸      Y593 和  I641 的结合来调控       TMEM16A
               胞内变化的基因与上述           AF  差异化表达的基因高度              通道状态。最后，在小鼠模型的研究中，表明坦索
               重叠（30 个重叠基因），证明二甲双胍有利于改善                  AF。    罗辛能够有效改善骨质流失，具有潜在的骨质疏松
               最后，基于西北医学企业数据仓库（northwestern                     治疗价值。
               medicine enterprise data warehouse, NMEDW）中的      2.4    基于用药后表型的老药新用策略
               1 244 例  AF  患者记录进行流行病学分析，进一步证                        基于用药后表型的老药新用是指基于表型进
               明了两者的相关性。                                        行上市药物化合物库的筛选。表型是指细胞或生
                2.3    基于药物相似性的老药新用策略                           物体可以观察到的性状或特征，常见的包括细胞增
                    基于药物相似性的老药新用是指基于靶点的                         殖、细胞迁移、小鼠体重、肿瘤生长等等，可分为                      4
               配体结构特征在上市药物化合物库中进行筛选。                            类：基于生物标志物的模型、细胞模型、器官模型和
               该策略实施的前提是，针对已知靶标，对已有活性分                          体内模型     [45−48] 。在许多情况下，针对具体疾病的特
               子或者活性片段进行发现和研究 。基于此，开展                           定靶标难以被快速发掘，那么针对该情况，通过量
                                             [40]
               基于配体的虚拟筛选，可快速锁定潜在活性的上市                           化疾病模型的改善来判断分子活性的表型筛选是
               药物分子 。该策略的理论支撑是分子的化学结构                           最佳选择。具体的筛选过程为：首先根据表型及其
                       [41]
               决定其靶标与生物活性，那么具有相似结构的化合                           生物标志物，构建相应的生物模型和活性测试方法；
               物则具有相似的物理性质、化学性质及生物活性 。                          随后，对上市药物化合物库开展活性测试，以筛选
                                                         [42]
               在基于配体的虚拟筛选中，计算机首先对靶标现有                           目标上市分子；最后，详细研究该分子的生物活性
               配体的化合物结构进行分析，再对上市药物化合物                           和对疾病的治疗潜力。除了常规的高通量筛选方
               库进行筛选，获得具有与靶标配体相似结构的上市                           法，高内涵筛选也是该策略常用的技术之一 。高
                                                                                                       [49]
               分子 。接下来，对筛选获得的上市分子进行生物                           内涵筛选整合样品制备、检测、配套检测、信息学
                   [43]
               活性测试，以确定该分子是否作用于该靶标并改善                           等多方面技术，包含荧光显微系统、自动化荧光图
               相应的疾病状态。该策略适用于靶点已知、配体已                           像获取系统、检测仪器、图像处理分析软件、结果
               知，但结合模式未知导致分子成药性开发困难的老                           分析和数据管理系统及其他，可同时检测多个表型
               药新用开发。                                           指标，其结果是多样化的。基于表型的老药新用策
                    该策略代表性的案例是坦索罗辛（tamsulosin） 。                略的优势在于绕开机制研究，加快面向新适应证的
                                                         [44]
               坦索罗辛是一种选择性              α1-肾上腺素受体拮抗              新药研发。同时，该策略也存在因发病机制不明确
               剂，用于治疗前列腺增生引起的异常排尿症状，                            导致的模拟疾病能力差、筛查成本高等局限性 。
                                                                                                         [50]
               于  1997 年在美国上市。2024 年，Li 等          [44]  报道了         抗肠蠕虫药氯硝柳胺（niclosamide）的抗新冠
               坦索罗辛具有抗骨质疏松新作用。TMEM16A                           病毒作用就是使用细胞高内涵药物筛选而发现的
               （transmembrane protein 16A）是骨质疏松的重要靶             典型例子 。2019 年，在新冠病毒的袭击之下，全
                                                                         [51]
               点，尽管已发现多个相关分子，但它们详细的作用                           球医疗系统不堪重负，急需抗新冠病毒药物。
               机制和明确的作用位点尚不清楚，阻碍了其成药性                           2021 年  Braga 等  [51]  发现氯硝柳胺具有抗新冠病毒
               开发。该团队基于          TMEM16A   报道的    3 种调节剂        的作用。研究团队采集了             41 位新冠肺炎感染患者
               10bm、5f 和  ETD002 的化学结构，采用团队前期开                  的肺部样本，发现肺上皮细胞常常融合在一起，而
               发的分子三维相似性方法             SHAFTS（一种整合化学            该融合则是由新冠病毒刺突蛋白所介导。基于该
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