Page 20 - 《中国药科大学学报》2026年第1期
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14                        学报   Journal of China Pharmaceutical University 2026, 57(1): 11 − 18  第 57 卷

               市药物化合物库通常直接从市售公司获取，常见的                           制，难以归因到单一靶点。例如阿尔茨海默病的多
               销售公司有       Selleck Chemicals、MedChemExpress、    种病理假说，其本质还是在于发病机制和靶点的复
               TargetMol、Cayman Chemical 以及国内的阿拉丁               杂性 。基于通路的老药新用策略便是从不同疾病
                                                                    [28]
               (aladdin) 等。常用的筛选方法有高通量筛选和虚拟                     中相似的信号通路出发，进行老药新用开发。当研
               筛选两种。前者要求有大量的实体上市药物化合                            究发现某一新适应证的发病机制通路与某种上市
               物库，采用至少两种生物测试方法对所有化合物进                           药物的适应证发病机制通路相同，那么该上市药物
               行靶标活性测试（检测结合亲和力、酶抑制活性等                           也具有治疗新适应证的潜力 。例如，核苷类药物
                                                                                         [29]
               指标），最终获得能够与靶标结合以及显著调控靶                           阿糖胞苷通过抑制         DNA  多聚酶阻断      DNA  延长，同
               标相关生物活性的上市药物分子，通常化合物活性                           时具有抗肿瘤和抗疱疹病毒的作用。此外，广谱抗
                                        [23]
               需达纳摩尔或低微摩尔水平 。后者是一种基于计                           菌药对多种病原体类型具有抗菌活性，对于新发现
               算机的虚拟模拟方法，需要对靶标的三维结构及其                           病原体相关的感染类疾病，该抗菌药物往往也具有
               配体结合口袋有明确的表征 。在此前提下，对上
                                         [24]
                                                                         [30]
                                                                治疗效应 。例如，广谱抗菌药阿莫西林可用于
               市药物化合物库进行虚拟筛选（仅需要上市药物的
                                                                治疗多种感染性疾病，后证实其还有抗幽门螺杆
               分子结构信息），根据配体与靶标的结合能进行打
                                                                菌 的 作 用   [31] 。 近 年 代 表 性 的 例 子 是 替 加 环 素
               分，随后购买打分靠前的化合物并对其进行生物活
                                                                （tigecycline）克服肿瘤耐药潜力的挖掘 。替加环
                                                                                                   [32]
               性测试。高通量筛选的优势在于化合物命中精确
                                                                素是一种广谱抗生素，于            2005 年首次上市，主要用
               度高，但实验成本较高。虚拟筛选则是一种更加经
                                                                于治疗细菌感染。已有研究表明，替加环素能够抑
               济的方法，但是命中率相对较低。近年来，随着人
                                                                制线粒体翻译       [33−34] 。2022 年，Sanchez-Burgos 等  [32]
               工智能（artificial intelligence，AI）技术发展，通过优
                                                                发现   FBXW7 缺陷的多药耐药肿瘤细胞中，线粒体
               化分子对接、分子动力学模拟等模块以及深度学习
                                                                因子过度表达。因此，他们进一步研究，替加环素
               架构等，实现配体-结构多模态特征集成，使得虚拟
                                                                能否抑制     FBXW7 缺陷肿瘤细胞的增殖活性。实验
                                                [25]
               筛选方法的效率和精度不断得到提升 。
                                                                结果表明，替加环素对          DLD-1、A2780 和    HeLa 3 种
                    该策略下，近年代表性的例子是发现小檗碱
                                                                肿瘤细胞系具有抗增殖活性（IC  < 2 μmol/L）。进
               （berberine）是一种有效的线粒体钙单向转运蛋白                                                   50
                                                                一步的体内异种移植瘤小鼠模型实验结果显示，替
               （mitochondrial calcium uniporter, MCU）抑制剂  [26] 。
                                                                加环素显著抑制        FBXW7 缺陷肿瘤组织的生长。基
               小檗碱于     1981 年首次上市，通过多靶点干扰细菌
                                                                于上述结果，该研究揭示了抗生素替加环素在
               的代谢以及破坏其细胞壁和细胞膜来治疗肠道感
                                                                FBXW7 缺陷型肿瘤中可能的抗肿瘤治疗潜力。
               染 。2025 年，Zhao 等     [26]  发现小檗碱可有效抑制
                 [27]
                                                                     在生物医药大数据和人工智能的加持下，网络
               MCU，从而抑制       Ca 超载引起的线粒体肿胀，为与
                                2+
               线粒体钙稳态失调相关的疾病提供了安全的治疗                            药理学在药物研究中的作用越发重要，同时也推动
               策略。研究人员首先采用虚拟筛选方法，利用报道                           老药新用的开发        [35−36] 。网络药理学最早于       2007 年
               的  MCU  晶体结构（PDB:6XJV）对        2 816 种  FDA  批   提出，其主要目的是通过系统的生物学和计算生物
               准上市的化合物进行对接分析，获得                 120 个苗头化        学方法，帮助研究人员理解药物在复杂生物系统中
               合物。随后，研究人员对这             120 个化合物进行细胞            的作用机制，从“多靶点、多通路”协同作用的思路
               实验测试。他们构建了表达线粒体钙荧光探针的                            出发，研究其中复杂的相互作用与依赖关系                      [37−38] 。
               透化   HeLa 细胞模型，通过检测细胞线粒体                Ca 水     在老药新用研究中，网络药理学有助于揭示上市药
                                                         2+
               平的变化来评价它们对            MCU   的抑制活性。最终，            物其他的机制通路。基于这些新发现的通路，研究
               发现小檗碱对       MCU  的抑制活性最高。进一步的机                  人员可进一步将药物拓展应用于具有相同或相似
               制研究表明，小檗碱进入细胞，通过与                     MCU  的     机制通路的其他适应证。二甲双胍（metformin）改
               Juxtamembrane  Loop（ 近 膜 环 ） 结 构 域 结 合 来 抑       善心房颤动（atrial fibrillation，AF）的功效便是借助
               制  MCU。                                          网络药理学方法发现的 。2 型糖尿病的一线治疗
                                                                                     [39]
                2.2    基于通路的老药新用策略                              药物二甲双胍，最早于           1957 年上市。目前，其适应
                    疾病的产生和发展往往源于复杂的靶点和机                         证已拓展至多囊卵巢综合征、抗肿瘤辅助治疗及代
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