Page 27 - 《中国药科大学学报》2026年第1期

第 57 卷第 1 期 张 靖，等：基于 STING 激动剂抗体偶联药物的研究进展 21

1.2 STING ISAC 药物优势
O O 药物旨在通过单克隆抗体特异性

N NH N NH STING ISAC
O N N O N N 识别肿瘤细胞表面或肿瘤微环境中特定抗原靶点
HO P O O NH 2 HO P O O NH 2
OH O OH O （如 HER2、EGFR 等）并与之结合来靶向激活肿瘤
O OH OHO [15]
O O 细胞内的 STING 信号通路 。这些抗原靶点通常
H 2 N N N O P OH N N O P OH
O O 在正常组织中低表达或不表达，从而实现对肿瘤部
HN N N N
O c-di-GMP NH 2 2′,3′-cGAMP 位的精准定位（图 3）。STING ISAC 药物与靶点结
合后，通过内吞作用进入细胞形成内体，在溶酶体等
O O
N N NH 细胞器的作用下连接子被切割，特异性释放 STING
NH
O N N O N N NH 2 激动剂，之后与内质网膜上的 STING 蛋白结合，激
HO P O O NH 2 HO P O O
O OH OH O 活 STING 通路，诱导宿主的抗肿瘤免疫反应。
O OHO O O OH 传统的小分子 STING 激动剂缺乏靶向性，需
N N O P OH N N O P OH
O O 要依赖高剂量全身给药才能达到肿瘤有效浓度，但
N N N N
可能激活外周免疫细胞，导致严重的系统性炎症。
NH 2 NH 2
2′,2′-cGAMP 3′,3′-cGAMP
而 STING ISAC 药物能够有效减少脱靶毒性，显著
环二核苷酸
提高肿瘤局部药物浓度，克服肿瘤注射的局限性，
NH 2 NH 2
N N N N 从而更有效地发挥抗肿瘤作用。STING ISAC 药物
O N O N N 的靶向性有助于提高药物的治疗指数，即在达到有
SH P O O N SH P O O
F O OH O 效剂量的同时，降低对正常组织的毒性。
F O OH O
O O O P SH 传统的 ADC（antibody drug conjugate）分子主
H 2 N N N O P SH N N
O O 要针对表达特定抗原的肿瘤细胞发挥作用，对于不
HN N N N
MK-1454 ADU-S100 表达或低表达该抗原的肿瘤细胞，以及肿瘤微环境
O NH 2
O S − Na + 中的其他细胞可能效果有限。而 STING ISAC 药
F H O P
H O H 物除了直接作用于靶向的肿瘤细胞外，还能激活多
N O
O OH H
O 种免疫细胞，增强肿瘤免疫治疗，并且可以通过免
N NH H O N N
O P H F 疫记忆效应，对肿瘤细胞产生持久的监视和杀伤作
O N
S −
Na + NH 2 用，有助于克服肿瘤异质性，降低肿瘤复发风险。
N
TAK-676 H 此外，传统 药物在长期使用之后，癌细胞可能
环二核苷酸类STING激动剂 ADC
通过多种机制对细胞毒性载荷产生耐药性 [16−17] ，导
O
O N 药物依赖于激活
H 2 N O 致治疗效果下降，而 STING ISAC
[18]
O O F 自身的免疫系统 ，难以通过单一的机制对其产生
NH 2 F
N N N O 耐药性，即使肿瘤细胞发生抗原丢失或变异，仍有
O NH N NH N N N 可能被免疫系统识别和清除，具有潜在的低耐药性
O H COOH
N N 特点。因此，相较于传统的小分子 STING 激动剂
N N N
N
diABZI SR-717 和 ADC 药物，STING ISAC 药物是一种更具有临床
应用前景的免疫治疗策略。
O O N
O O N
H 2 N N NH 2 代表性 STING ISAC 药物
O S N
OH O 作为一种新型免疫治疗策略，临
O STING ISAC
O
MSA-2 HG381 床研究尚处于早期阶段，但随着 XMT-2 056 进入临
非环二核苷酸类STING激动剂 床Ⅰ期以及更早 Bolt 公司对 ISAC 的研发（其主要
图 2 代表性 STING 激动剂 研发管线以靶向 TLR 为主），在 STING ISAC 领域，