Page 41 - 《中国药科大学学报》2025年第5期
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第  56 卷第  5 期  齐 磊，等：二甲双胍通过促进醛酮还原酶             AKR1C3 降解抑制肝细胞癌恶性进展的机制研究                    573

               specifically  enhanced  the  K63-linked  polyubiquitylation  modification  of  AKR1C3.  Sequestosome  1
               (SQSTM1/p62) knockdown, immunoprecipitation, and immunofluorescence co-localization analyses confirmed
               that  the  autophagy  receptor  p62  plays  a  key  role  in  mediating  MET-induced  degradation  of  AKR1C3.  The
               adenosine  5'-monophosphate  (AMP)-activated  protein  kinase  (AMPK)  inhibitor  compound  C  was  used  to
               demonstrate  that  the  regulatory  effect  of  MET  on  AKR1C3  is  independent  of  the  classical  AMPK  signaling
               pathway. The experimental results showed that metformin promoted the ubiquitination modification of AKR1C3
               by targeting AKR1C3, enhanced the binding of AKR1C3 to autophagy receptor p62, then degraded the AKR1C3
               protein  through  selective  autophagy-like  pathway,  and  ultimately  inhibited  the  malignant  phenotypes  of
               hepatocellular carcinoma cells, which is a regulatory mechanism free of the classical AMPK activation pathway
               of metformin.
               Key words    hepatocellular carcinoma; metformin; AKR1C3; autophagy

               This  study  was  supported  by  the  National  Natural  Science  Foundation  of  China  (No.  82473962),  and  the  General  Program  of
               National Key Laboratory of Neurology and Oncology Drug Development (SKLSIM-2024150)

                    根据最新的全球癌症统计数据，原发性肝癌                         AKR1C3 为靶点的抗肿瘤药物提供了依据。
               是  2022 年全球第六大最常诊断的癌症，也是第三                            自噬是一种保守的生物过程，用于降解和回收
               大 癌 症 死 亡 原 因 。 原 发 性 肝 癌 包 括 肝 细 胞 癌            细胞组分，并参与炎症、感染、代谢和肿瘤进展的调
               （hepatocellular carcinoma, HCC）和肝内胆管癌以及          节。自噬在癌症中起双重作用：据报道，自噬相关
               其他罕见类型。其中肝细胞癌为原发性肝癌最为                            蛋白   BECN1（beclin 1）的降解可以抑制自噬并促进
               典型的病理学分型之一，在原发性肝癌占比高达                            肿瘤进展 ；而自噬相关蛋白               Atg5 的去唾液酸化
                                                                         [11]
               75%~85% 。对于晚期        HCC  患者，索拉非尼等多激             通过增强自噬体的形成，从而诱导卵巢癌细胞的锚
                        [1]
               酶抑制剂仍是唯一经证实可提高生存率的药物。                            定依赖性细胞死亡 。最近，选择性自噬（依赖于特
                                                                                 [12]
               然而，由于肿瘤异质性易引发药物耐药，此类患者                           异性转运受体识别底物）已被证明在癌症的精确调
               预后仍然较差 。因此，寻找             HCC  新型治疗靶点及           节中起关键作用。例如，TRIM14/USP14 轴通过诱
                            [2]
               开发相应药物已成为当前亟待实现的目标。                              导  PD-L1 自噬降解增强免疫治疗效果 。这些结
                                                                                                   [13]
                    人  AKR1Cs（ AKR1C1、 AKR1C2、 AKR1C3、          果表明，干预选择性自噬降解可能是肿瘤治疗的潜
               AKR1C4）是醛酮还原酶          1C  亚家族的亚型，具有             在策略。
                                      [3]
               84%~98%  的序列同一性 ，人          AKR1Cs 的成员作               二甲双胍（metformin, MET）作为        2 型糖尿病
               为  NADPH  依赖性还原酶在类固醇激素代谢和其                       治疗的一线药物，值得关注的是，近年回顾性研究
               他类固醇的生物合成中发挥作用 。AKR1Cs 家族                        数据显示，MET       暴露与多种恶性肿瘤（包括乳腺
                                             [4]
               蛋白的异常表达会导致体内激素代谢紊乱，引起多                           癌、结直肠癌等）患者的疾病进展延缓存在显著相
                                                                    [14]
               种激素依赖性疾病，如前列腺癌和内分泌紊乱                      [5−6] 。  关性 。现有证据表明，MET           可通过以下多重机制
               多项研究表明，AKR1Cs，尤其是             AKR1C3 在非激         发挥抗肿瘤效应：调控           PI3K/AKT/mTOR   等关键信
               素依赖性疾病中也发挥着重要作用，如结肠癌 。                           号通路；抑制肿瘤免疫逃逸微环境形成；通过激活
                                                          [7]
               本课题组先前的研究发现，在阿霉素耐药的乳腺癌                           AMPK   通路诱导肿瘤细胞自噬          [15−17] 。虽然众多研究
               细胞中    AKR1C3 高表达，并发现          AKR1C3 介导的        提示   MET  具有多靶点抗肿瘤潜力，但其在              HCC  中
               β-catenin 入核增多是导致乳腺癌细胞阿霉素耐药                      的具体作用机制仍需进一步揭示。
               的原因之一 。最新研究报道，在               HCC  中  AKR1C3          本 研 究 发 现 肝 癌 细 胞 对     MET  的 敏 感 性 与
                          [8]
               通过   AKR1C3/NF-κB/STAT3 信号回路正向调节                 AKR1C3 水平相关，且        MET  对肝癌细胞增殖和侵
                                   [9]
               HCC  细胞增殖和转移 ，同时本课题组发现在肝癌                        袭转移的抑制作用部分依赖于                 AKR1C3。此外，
               中  MAFG-AKR1C3-PARP1 信号轴通过促进肝癌细                  MET  与  AKR1C3 存在结合且以浓度依赖性和时间
               胞增殖并降低其对奥拉帕尼和顺铂的敏感性驱动                            依赖性降低肝癌细胞中            AKR1C3 的含量。机制上，
                                  [10]
               肿瘤进展的分子机制 ，揭示了               AKR1C3 可作为一         MET  可以增加     AKR1C3 的   K63 连接的泛素化，增
               种抑制     HCC  恶性进展的治疗靶标，这为开发以                     加转运受体      p62（也称为    SQSTM1）对后续自噬降解
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