Page 117 - 《中国药科大学学报》2025年第5期

第 56 卷第 5 期 徐嘉荇，等：血管内皮细胞衰老与心血管疾病的相关性及药物治疗策略 649

内皮细胞衰老

旁分泌作用 细胞外基质成分
CD31↓
NO↓ ET-1↑ IL-6 TNF-α
α-SMA↑ IL-8 TGF-β1

SASP
血管炎症
内皮细胞-间充质转化
血管舒张受损
心肌成纤维细胞活化，
转化为肌成纤维细胞
上调心肌成纤维细胞
中胶原合成
细胞外基
质成分
胶原蛋白
心脏纤维化

肌成纤维细胞参与心脏的纤维化重塑
图 3 ECs 衰老与心肌纤维化的关系机制
NO：一氧化氮；ET-1：内皮素-1；SASP：衰老相关促炎分泌表型；CD31：血小板内皮细胞黏附分子 1；α-SMA：α-平滑肌肌动蛋白；IL：白介素；
TNF-α：肿瘤坏死因子 α；TGF-β：转化生长因子-β

同时获得间充质细胞的标志物如 α-平滑肌肌动蛋 管平滑肌细胞增殖和迁移，导致血管壁增厚和纤维
白（alpha smooth muscle actin，α-SMA）、成纤维细胞 化，同时促进胶原蛋白合成，减少弹性蛋白表达导
特异性蛋白-1 等 。这些转化后的细胞具有更强 致血管僵硬度增加，导致血压升高 。
[6]
[35]
的增殖和迁移能力，并能分泌胶原蛋白和其他细胞 另一方面，高血压使得 ECs 暴露于机械应力，
外基质成分，直接促进心脏纤维化 。例如，在阿霉 反过来促进 ECs 衰老。高血压引起的血流紊乱和
[36]
素诱导的心肌纤维化模型中，ECs 的 EndMT 被证 机械应力会损伤 ECs，通过氧化应激、炎症反应、
实参与了纤维化的形成 。衰老的 ECs 也会分泌 血流动力学改变和代谢紊乱诱导 ECs 衰老。例如
[37]
多种细胞外基质成分，如胶原蛋白Ⅰ和胶原蛋白 在横向主动脉缩窄诱导的高血压小鼠模型中，发现
Ⅲ，这些成分的积累会加重心肌纤维化 。 脑微血管内皮细胞发生了 p53- p21 Cip1 介导的衰老 。
[39]
[38]
综上所述，衰老的血管 ECs 通过炎症反应、内 因此，高血压与 ECs 衰老之间存在双向因果关系
皮间质转化、细胞外基质积累等多种机制共同促进 （图 4）。
心肌纤维化的发生和发展。 2.5 其他 CVDs
2.4 高血压 肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）是一
高血压是导致全球疾病发生率和疾病死亡率 种以肺动脉阻力升高、肺血管重塑和右心室肥厚为
升高的主要因素之一。衰老的 ECs 失去其正常的 特征的心肺血管疾病。ECs 功能障碍参与构成
生理功能，如血管扩张和调节血压的能力，导致血 PH 的核心病理机制。ECs 衰老损害内皮依赖性舒
压管理功能下降。ECs 衰老与高血压的关系见图 4。 张功能、血管生成和血管屏障功能，引发肺血管功
衰老 ECs 中 ET-1 表达上调，通过激活 ET 受体引 能障碍。临床研究发现 PH 患者的 p21 Cip1 、p16 INK4A
A
起血管收缩，血管阻力增加，血管张力调节失衡导 蛋白水平及 DNA 损伤标志物显著增加，体内实验
致血管硬化程度增加；同时，衰老 ECs 中 Ang Ⅱ生 也证实 ECs 的 p16 INK4A 表达显著增加，通过释放
[40]
成增加，通过作用于 AT 受体诱导血管收缩和氧化 SASP 促进肺组织衰老 。Culley 等 [41] 发现线粒体
1
应激。血管硬化程度增加与肾素-血管紧张素系统 铁硫簇生物合成蛋白 Frataxin 的缺乏会导致 ECs
[13]
的激活共同促进高血压的进展 。此外，ECs 通过 衰老，诱发炎症和血管功能障碍，并导致 PH，为 PH
SASP 释放 TGF-β 和血小板衍生生长因子，刺激血 的发生提供了进一步的机制见解。