Page 115 - 《中国药科大学学报》2025年第5期

第 56 卷第 5 期 徐嘉荇，等：血管内皮细胞衰老与心血管疾病的相关性及药物治疗策略 647

度葡萄糖、脂质和氨基酸代谢产物等通过作用于相 要原因。随着氧化应激增强，ECs 中 ROS 生成增
应信号通路，影响酶活性直接诱导 ECs 衰老。 加，ROS 可与 NO 反应生成过氧亚硝酸盐 (ONOO )，
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高血糖环境下，葡萄糖与蛋白质、脂质发生非 因而降低了 NO 的生物利用度 ，导致血管舒张功
[19]
酶促反应，生成晚期糖基化终末产物（advanced 能受损、血小板活化和炎症反应加剧，从而促进
[9]
glycation end products，AGEs） 。AGEs 与 AGE 受 AS 等 CVDs 的发生和发展。因此，NO 生物利用度
体结合，能够激活 NF-κB 通路，促进炎症因子如白 的降低不仅是血管功能障碍的一个主要特征，也是
细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子 α CVDs 风险增加的一个独立预测因子 。
[20]
（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）释放；诱导 ROS ECs 衰老还可导致 ET-1 分泌增加。ET-1 是
生成，导致氧化应激和 DNA 损伤；抑制 eNOS 活 强效的血管收缩剂，能够拮抗 NO 的血管舒张作
性，减少 NO 生成，损害血管舒张功能。高脂血症 用，上调衰老心脏成纤维细胞的胶原合成，导致胶
状态下，血液循环中的脂质水平增加，可诱导线粒 原和纤连蛋白积聚 ，后者是年龄相关性心脏肥大
[21]
体 β-氧化过载增加 ROS 生成，加剧内质网应激或 的特征。因此，ECs 衰老导致 ET-1 分泌异常也参
未折叠蛋白反应，从而导致细胞凋亡或衰老 [11] 。 与了 AS 和高血压等 CVDs 的发生发展。ECs 衰老
Song 等 [12] 的研究发现高脂血症会降低 ECs 中去乙 与血管功能障碍的关系见图 1。
酰化酶（如 SIRT1 和 SIRT6）的表达，抑制其抗衰老

内皮细胞衰老
功能。因此，脂质代谢紊乱通过氧化应激和炎症反
应诱导 ECs 衰老；同时，衰老细胞通过分泌的 SASP 氧化应激
加剧炎症和氧化应激，形成恶性循环 。 ROS↑
[13]
eNOS解偶联 ET-1↑
2 ECs 衰老对 CVDs 的影响 与NO反应生成过
氧亚硝酸盐 NO生成↓ 拮抗NO的血管舒张
血管老化是个体衰老过程的起始阶段。ECs 作用
占心脏中非心肌细胞的 60% ，通过分泌血管活性 NO生物利用度降低
[14]
[15]
物质和生长因子调节血管舒张和血管张力 。因 血管舒张功能受损、血管功能障碍
此，ECs 衰老是血管老化的病理基础，在血管老化 图 1 内皮细胞（ECs）衰老与血管功能障碍的关系机制
ROS：活性氧；NO：一氧化氮；ET-1：内皮素-1；eNOS：一氧化氮合酶
和 CVDs 的发生、进展过程中发挥关键作用。大量
研究已证实 ECs 衰老引发血管功能障碍和血管舒 2.2 动脉粥样硬化
张受损，导致诸如 AS、心肌纤维化、高血压和代谢 AS 是冠心病、脑梗死、外周血管病的主要原
功能障碍等病症 [16−17] 。 因，其特征在于动脉的慢性炎症和脂质积聚，最终
2.1 血管功能障碍 限制了动脉血流并导致心脏病发作和缺血性脑卒
[22]
衰老的血管 ECs 通常会变得扁平、细胞核增 中 。ECs 在 AS 斑块的形成和发展以及斑块的稳
大，从而引起血流失调并导致屏障功能障碍，同时 定和破裂中起着至关重要的作用。各种外界刺激
丧失增殖能力的 ECs 会阻碍正常 ECs 的血管修复 如高糖高脂引起的氧化应激均会诱导 ECs 衰老，随
能力。随着 ECs 的衰老，明显的生物特征包括 着内皮源性 NO 的减少，内皮依赖性血管舒张受损
ROS 累积、eNOS 解偶联 [16] 和 ET-1 释放增加等。 [23] ，衰老的 ECs 中细胞间黏附分子-1（intercellular
ECs 产生的 NO 具有舒张血管、抑制血小板聚 adhesion molecule-1, ICAM-1）、血管细胞黏附分子-
集、抗炎和抗氧化等多种生理功能。在生理、病理 1、单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant
情况下，NO 均能维持血管 ECs 完整性，是血管稳态 protein-1, MCP-1）表达反而增强，促使嗜中性粒细
的关键信号分子，也是血管张力和动脉血压的重要 胞和单核细胞黏附于衰老的 ECs 后穿透动脉壁，单
调节剂 。ECs 衰老降低 eNOS 表达，增强 eNOS 核细胞随后在血管壁内分化为长驻巨噬细胞，可吞
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解偶联，使 NO 生成减少，最终损害内皮依赖性血 噬氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein,
管舒张功能。除了 NO 生成减少以外，NO 生物利 ox-LDL）成为泡沫细胞 ，促进斑块生长，加快 AS
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[25]
用度降低也是内皮依赖性血管舒张功能受损的主 疾病发展进程。随着衰老的 ECs 氧化应激增强 ，