Page 116 - 《中国药科大学学报》2025年第5期

648 学报 Journal of China Pharmaceutical University 2025, 56(5): 645 − 653 第 56 卷

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ROS 的积累加速 ox-LDL 氧化，加快泡沫细胞形成 ， 白、闭合蛋白、黏附连接蛋白如血管内皮钙黏蛋白
泡沫细胞则可逐渐发展成为 AS 病变典型标志-坏 （vascular endothelial cadherin, VE-cadherin）表达下
死脂质核心，在多种炎症因素作用下最终促使动脉 调，导致血管通透性增加，促进 ox-LDL 渗入血管内
粥样硬化斑块形成。随着 ECs 衰老导致内皮屏障 膜，进一步放大 ECs 细胞衰老和 AS 之间的恶性循
功能破坏，细胞间紧密连接蛋白如胞质紧密粘连蛋 环。ECs 衰老与动脉粥样硬化的关系见图 2。

SASP

内皮细胞衰老 单核细胞
血管外 嗜中性粒细胞

血管内 巨噬细胞
ROS↑ 氧化低密
度脂蛋白

SASP ZO-1 ↓ 血管通透性 巨噬细胞
增加
Occludin ↓ 泡沫化 形成脂质坏死核心
平滑肌细胞衰老 VE-cadherin ↓

动脉粥样硬化
图 2 ECs 衰老与动脉粥样硬化的关系机制
ROS：活性氧；SASP：衰老相关促炎分泌表型；ZO-1：胞质紧密粘连蛋白；Occludin：闭合蛋白；VE-cadherin：血管内皮钙黏蛋白

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此外，衰老 ECs 分泌的 SASP 包括炎性细胞因 促进心肌纤维化的发生 。衰老的血管 ECs 会释
子、基质蛋白和蛋白酶以及生长因子等均可促进单 放多种炎症因子如 IL-6、IL-8、TNF-α 和多种促纤
核细胞募集和加快血管炎症 ，驱动斑块炎症与细 维化介质如转化生长因子-β（transforming growth
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胞外基质降解。研究发现，基质金属蛋白酶-2/9 可 factor-β，TGF-β）、ET-1 等，它们共同构成了 SASP。
降解斑块纤维帽胶原，增加斑块不稳定性，是 AS 的 这些炎症因子与促纤维化介质可损害心肌细胞和
公认危险因素 。组织因子、纤溶酶原激活物抑制 激活心肌成纤维细胞 [30−31] ，使其增殖并转化为具有
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剂-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）表达 促纤维化功能的肌成纤维细胞，参与心脏的纤维化
增加也能够促进血栓形成，增加 AS 易感性。同时， 重塑，加重心肌纤维化，由此也会诱导相邻细胞发
衰老 ECs 通过旁分泌作用释放 SASP 诱导邻近平 生衰老，增强其衰老标志物的表达 [10] 。衰老的
滑肌细胞衰老，促进血管钙化和纤维帽变薄，加快 ECs 还能通过旁分泌作用促进周围的心肌成纤维细
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AS 病理发展进程 。 胞合成和分泌更多的细胞外基质 [32−33] 。例如，衰老
2.3 心肌纤维化 的 ECs 反向调节 ET-1 和 NO 的生成，导致血管炎
有研究证实衰老和代谢紊乱（如糖尿病和肥 症和血管舒张受损 。ET-1 分泌的增加上调了心
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胖）会触发间质性心肌纤维化反应，通常与心肌纤 脏成纤维细胞中胶原合成，并通过炎症反应和氧化
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维化增加和射血分数保留性心力衰竭的发生相关 。 应激加剧心肌损伤和纤维化 。
心肌损伤后，衰老的血管 ECs 可能通过几种不同的 其次，衰老的 ECs 更容易发生内皮间质转化
机制参与心脏纤维化重构。ECs 衰老与心肌纤维化 （endothelial-to-mesenchymal transition，EndMT），转
的关系见图 3。首先，炎症反应是心肌纤维化的重 变成促炎和促纤维化的间充质样细胞，即 ECs 会逐
要启动因素，衰老的 ECs 通过加剧局部炎症环境， 渐失去其特异性标志物如 CD31、VE-cadherin 等，