Page 114 - 《中国药科大学学报》2025年第5期
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646                      学报   Journal of China Pharmaceutical University 2025, 56(5): 645 − 653  第 56 卷

               年群体中慢性疾病以及心血管相关疾病发生率的                            易受损，从而诱发细胞衰老，导致血液循环功能障
               快 速 增 长 。 心 血 管 疾 病 （ cardiovascular  diseases，  碍和屏障功能失调 。
                                                                                 [6]
               CVDs）是老年人发病和死亡的主要原因，衰老是                               ECs 衰老是一个复杂的多因素过程，主要涉及
               CVDs 最重要的危险因素之一 。                                端粒功能障碍、氧化应激、代谢紊乱等机制。这些
                                         [2]
                                                           [3]
                    1965 年，Hayflick 首次提出细胞衰老的概念 ，               机制相互作用，共同推动            ECs 的衰老进程，进而影
               随后的研究认为细胞衰老是细胞存在状态的一种                            响心血管疾病的发生和发展。
               形式，并将细胞衰老的特征归纳为稳定的细胞周期                            1.1    端粒功能障碍
               停滞、细胞增殖能力丧失、特定细胞功能降低和获                                端粒位于染色体的末端，由非编码                DNA  重复
               得促炎特征，主要表现为形态和代谢变化、染色质                           序列与蛋白质所构成，能够保护染色体免于降解、
               重组和基因表达的改变 。细胞衰老的特异性标志                           重组和融合，具有维持细胞遗传系统稳定的作用。
                                    [4]
               物包括细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子和肿瘤                            当细胞进行有丝分裂时，由于在                DNA  合成过程中
                                                                存在末端复制问题，端粒随着每次细胞分裂而缩
               抑制因子     p53、p21 Cip1 、p16 INK4A  以及衰老相关促炎
                                                                短 。当端粒缩短到一定程度时，就失去了维持端
                                                                  [7]
               分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，
                                                                粒末端环状结构（T-loop，T        环）的能力。T      环的形成
               SASP），后者包含生长因子和细胞因子等多种生物
                                                                能遮盖染色体末端的            DNA，使后者不被检测为
               活性介质。在许多物种中，衰老细胞广泛存在于老
                                                                DNA  损伤。因此，由       DNA  复制引起的端粒缩短会
               化及病变组织中，是导致机体衰老和慢性疾病的重
                                                                导致   ECs 染色体失去稳定性，发生断裂、缺失和畸
               要原因。细胞老化是导致血管衰老的一个主要机
                                                                变，细胞停止分裂，继而发生衰老或凋亡。同时，
               制，也是前景良好的          CVDs 防治靶点，在近年来备
                                                                端粒消耗会触发          DNA  损伤反应，进而激活          p53-
               受瞩目。                                                Cip1     INK4a
                                                                p21   或  p16    信号通路来介导细胞的周期停
                    血管老化的过程主要涉及内皮细胞（endothelial                 滞。此外，端粒功能障碍引发的氧化应激也会加速
               cells，ECs）和平滑肌细胞的衰老，衰老的              ECs 可通      ECs 衰老。研究发现当选择性地减少年轻小鼠
               过自分泌和旁分泌方式分泌炎症相关的细胞介质                            ECs 端粒重复序列结合因子            2 的蛋白表达就会引
               影响心肌细胞、成纤维细胞的功能和状态，从而加                           起  ECs 端粒功能障碍 ，后者能增强炎症信号和氧
                                                                                   [7]
               剧血管、心脏衰老的整体进程。因此，ECs 衰老在                         化应激，导致细胞衰老和内皮功能受损。
               CVDs 发展进程中扮演着关键角色，其相关作用机                          1.2    氧化应激
               制和影响已被多项研究揭示。然而，ECs 衰老与                               氧化应激对      ECs 衰老具有重要作用。当氧化
               CVDs 发生发展的具体相关性尚未有系统总结，以                         应激发生时，活性氧（reactive oxygen species，ROS）
               ECs 衰老为治疗靶点的研究仍知之甚少。                             的产生与清除失衡，造成            ROS  堆积。ROS     的大量
                    本文将介绍      ECs 衰老机制并阐述        ECs 衰老在       蓄积不仅损害细胞内的脂质和蛋白质等物质，破坏
               动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）、心肌纤维化、                细胞膜的功能和完整性，还会诱导线粒体                    DNA  发
               高血压等     CVDs 发病机制中的作用以及以              ECs 衰     生累积突变，从而损害线粒体功能，触发细胞衰老
               老为靶点的相关治疗策略。                                     和凋亡现象 。在衰老的            ECs 中，过量的     ROS  也可
                                                                           [8]
                                                                能通过刺激      NAD  消耗酶的活性，损害糖酵解通量
                                                                                +
                1    ECs 衰老的分子机制
                                                                并 将 糖 酵 解 中 间 产 物 转 移 到 各 种 病 理 途 径
                    ECs 为衬贴于心脏、血管和淋巴管内表面的单                      中 [9-10] 。此外，氧化应激会损害        ECs 中一氧化氮合
               层扁平上皮细胞，其构成血管的内壁，不仅在血液                           酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）的活性，
               与血管壁之间发挥屏障保护作用，也可通过产生多                           导致一氧化氮（nitric oxide，NO）生成减少。NO             是
               种血管活性物质来调控血管张力，维持血管稳态 。                          维持血管功能的重要分子，其生物利用率的降低会
                                                          [5]
               ECs 的特殊解剖位置使其长期暴露于血液所含有的                         损害内皮依赖性舒张，进而影响血管功能 。
                                                                                                    [6]
               多种循环因子及致病性因子中，包括氧气，激素如                            1.3    代谢紊乱
               血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ）和内皮素             1         代谢紊乱（如肥胖、糖尿病、高脂血症等）是诱
               （endothelin-1，ET-1），炎性细胞因子等，因此         ECs 极     导  ECs 衰老的重要驱动因素。代谢紊乱中的高浓
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