Page 65 - 《中国药科大学学报》2025年第4期

第 56 卷第 4 期 王呈鑫，等：基于药代动力学的甲钴胺与头孢曲松钠大鼠体内药物相互作用研究 461

that mecobalamin exhibited good linearity in the range of 3−3 000 ng/mL (r = 0.999 1), and ceftriaxone showed
excellent linearity in the range of 0.5~500 μg/mL (r = 1). The selectivity, precision, accuracy, extraction recovery,
matrix effect, and stability of the analytical methods for both substances met the relevant requirements. The
pharmacokinetic study revealed that, compared with single-drug administration, the average plasma
concentration-time profiles of the two drugs almost overlapped during single-dose combined administration.
Statistical analysis, specifically one-way analysis of variance, demonstrated no significant differences in major
pharmacokinetic parameters (t , AUC 0−∞ , etc.) (P > 0.05). This study confirmed that no pharmacokinetic-based
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drug-drug interactions occurred when mecobalamin and ceftriaxone were co-administered in rats. The findings of
this research offer a reliable pharmacokinetic foundation for the rational clinical co-use of these two drugs, thus
providing valuable insights into optimizing therapeutic strategies.
Key words mecobalamin; ceftriaxone; pharmacokinetics; drug-drug interaction; LC-MS/MS

肝功能衰竭，指多因素引起的严重肝脏损害， 是头孢菌素类抗生素中高血浆蛋白结合率的代表；
导致肝脏功能严重障碍或失代偿，在重症监护病房 头孢曲松钠主要以原型经胆汁或尿液进行排泄 。
[15]
中高达 20% 的患者会出现由各种病理因素引起的 头孢曲松钠具有高蛋白结合率，且两药均通过尿液
肝功能衰竭 。目前临床上缺乏对因治疗药物，只 进行排泄，两者进行联合用药时，有发生药代动力
[1]
能通过人工肝或肝移植等手术方案进行治疗 [2−3] 。 学相互作用的可能。
[4]
肝衰竭病理机制复杂多样，各类感染 、胆汁淤积 [5] 为研究甲钴胺与头孢曲松钠进行联用时是否
[6]
和药物性肝损伤 等因素是诱发肝脏过度炎症反 存在基于药代动力学的药物相互作用，分别建立大鼠
应、进而导致肝衰竭的主要原因，它们是不良结果 血浆中甲钴胺、头孢曲松钠定量检测的 LC-MS/MS
和长期住院的强烈预测因素 。 方法并根据《生物分析方法验证及样品分析 M10》
[2]
甲钴胺是一种内源性的辅酶 B12，几十年来已 指南 [16] 进行方法学验证，并运用此方法对两药在大
被广泛用于治疗高同型半胱氨酸血症、恶性贫血和 鼠体内单独及联合用药的药代动力学行为进行评
[8]
周围神经病变 ，其安全可靠且基本无副作用 ；头 价，为临床联合用药提供参考。
[7]

孢曲松钠为第 3 代头孢菌素类抗生素，安全性较高 。
[9]
1 材 料
课题组先前研究 [10−11] 发现甲钴胺为 Gasdermin E
(GSDME) 特异性抑制剂，头孢曲松钠为 Gasdermin D 1.1 药品和试剂
(GSDMD) 抑制药物。在小鼠 BMDMs 上，将甲钴 甲钴胺、头孢曲松钠、氨甲蝶呤二钠盐、头孢
胺与头孢曲松钠组合联用可强协同抑制脂多糖转 克肟三水化物（上海麦克林生化科技有限公司）；甲
染加脱氧胆酸诱导的巨噬细胞焦亡，此外，在胆管 酸、乙酸铵、肝素钠（上海阿拉丁生化科技股份有限
结扎加脂多糖诱导的复合型肝衰竭小鼠模型上，两 公司）；色谱纯甲醇、乙腈（德国默克公司）；超纯水
药联用可通过口服和静脉注射两种给药途径协同 由纯水机当天制备。

改善小鼠血清肝衰竭病理和炎症指标。该组合药 1.2 仪 器
可以协同抑制细胞焦亡治疗急性肝衰竭、慢加急性 Agilent 1 290 Infinity Ⅱ 超高效液相色谱系统；
肝衰竭、慢性肝衰竭以及感染合并肝衰竭。甲钴胺 Agilent 6 470 Triple Qμad 三重四极杆液质谱仪，操
与头孢曲松钠的联用具有药效学协同治疗作用，但 作软件为 Mass Hunter B.08.00(安捷伦科技有限公
暂时不知两药是否具有药代动力学的药物相互作 司)；Practμm124-1CN 精密天平（德国赛多利斯公
用。目前关于甲钴胺药代动力学的出版物数量有 司）；Microfμge 20R 低温高速冷冻离心机（Beckman
限，现有研究表明 [12−13] ，口服甲钴胺需与胃液中内因 公司）；IQ7000 超纯水仪（德国默克公司）；QL-
子结合后被回肠上皮细胞的 Cubilin 蛋白识别摄取 901 混匀振荡器（海门市其林贝尔仪器制造有限公
进入血液，血液中甲钴胺可与血浆球蛋白 TCⅡ 司）；移液枪（德国 Eppendorf 公司）。

结合，并以原型经尿液排泄。头孢曲松钠的药代动 1.3 动 物
力学数据较为详尽，其血浆蛋白结合率可达 95% ， 60 只 SPF 级 SD 大鼠，6~8 周龄，体重 200~
[14]