Page 78 - 《中国药科大学学报》2026年第2期

204 学报 Journal of China Pharmaceutical University 2026, 57(2): 196 − 205 第 57 卷

硫代吗啉环（FB-4），活性显著降低；借鉴阿哌沙班 Table 2 In vitro anticoagulant activities of compounds FD-1 and
FD-2
结构设计的 FC 系列化合物，其抑制活性较 F22 显
aPTT a aPTT a
著降低；含有酰肼结构的 FD 系列化合物表现出优 Compd. EC 2x (μmol/L) Compd. EC 2x (μmol/L)
异的抑制作用，其中，FD-2（IC = 4.4 nmol/L）显示 FD-1 0.5 ± 0.1 F22 1.2 ± 0.2
50
出与 F22 及阳性药 Asundexian 相当的抑制活性； FD-2 1.3 ± 0.1 Asundexian 0.6 ± 0.1
FD-1 的活性比阳性对照药提升了 1.8 倍，IC 为 a Activated partial thromboplastin time (aPTT) in rabbit plasma
0
5
2.8 nmol/L。
aPTT 针对的是内源性凝血途径，PT 测试则是
2.2 化合物的体外凝血实验 针对外源性凝血途径。图 2 展示了活性最优的化
选择具有良好 FXIa 抑制活性的化合物，通过 合物 FD-1 和 Asundexian 之间不同浓度下的 aPTT
测定 aPTT 评估其抗凝血活性。如表 2 所示，FD- 和 PT 测试结果比较。从图中可以看出，FD-1 以
1 和 FD-2 均 表 现 出 优 异 的 EC （ aPTT 延 长 两 剂量依赖性方式显著延长血浆凝固时间，且在所
2x
倍所需的浓度）。其中 FXIa 抑制活性最好的化合 有测试浓度下与 Asundexian 相当。此外，FD-1 和
物 FD-1，同样表现出最好的抗凝活性，其 EC 2x Asundexian 在测试浓度下均未引起 PT 明显变化，
为 0.5 µmol/L，优于阳性对照 Asundexian（EC = 表明化合物 FD-1 选择性地作用于内源性凝血途
2x
0.6 µmol/L）。 径，而不影响外源性凝血途径。

A B 60

500 Asundexian Asundexian
FD-1 **** **** 55 FD-1
50
400 **** **** 45
**** **** 40 ns ns ns nsns ns ns ns ns ns ns ns ns
35
aPTT/s 300 **** **** PT/s 30 ns
200 *** **** **** **** 25
** *** 20
15
100 10
5
0 0
DMSO 0.1875 0.375 0.75 1.5 3 6 12 DMSO 0.1875 0.375 0.75 1.5 3 6 12
Concentration/(μmol/L) Concentration/(μmol/L)
Figure 2 In vitro anticoagulant activity of FD-1 tested at seven different concentrations compared to that of Asundexian
**P < 0.01; ***P < 0.005; ****P < 0.000 1 vs DMSO. ns: non-significant

3 结 论 demiologic aspects[J]. Circ Res, 2016, 118(9): 1340-1347.
[2] Yeh CH, Hogg K, Weitz JI. Overview of the new oral anticoag-
本研究设计并合成了 4 个系列共 14 个未见 ulants: opportunities and challenges[J]. Arterioscler Thromb
文献报道的 Asundexian 衍生物。体外 FXIa 酶抑 Vasc Biol, 2015, 35(5): 1056-1065.
[3] Hughes S, Szeki I, Nash MJ, et al. Anticoagulation in chronic
制活性研究发现，含有酰肼结构的 FD 系列化合
kidney disease patients-the practical aspects[J]. Clin Kidney J,
物表现出良好的抑制作用，其中，化合物 FD-1 的
2014, 7(5): 442-449.
IC 为 0 2.8 nmol/L，优于先导化合物 F22 和阳性药 [4] Wang X, Cheng Q, Xu L, et al. Effects of factor IX or factor XI
5
Asundexian。此外，体外 aPTT 和 PT 实验表明化合 deficiency on ferric chloride‐induced carotid artery occlusion
物 FD-1 选择性地作用于内源性凝血途径，而不影 in mice[J]. J Thromb Haemost, 2005, 3(4): 695-702.
[5] Seligsohn U. Factor XI deficiency in humans[J]. J Thromb
响外源性途径。这些结果对进一步结构修饰及优
Haemost, 2009, 7(Suppl 1): 84-87.
化具有一定的参考意义和指导作用，同时为今后研 [6] Salomon O, Steinberg DM, Zucker M, et al. Patients with se-
发高效低毒的小分子 FXIa 抑制剂打下良好基础。 vere factor XI deficiency have a reduced incidence of deep-vein
thrombosis[J]. Thromb Haemost, 2011, 105(2): 269-273.
[7] Salomon O, Steinberg DM, Koren-Morag N, et al. Reduced in-
References
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[1] Wendelboe AM, Raskob GE. Global burden of thrombosis: epi- ficiency[J]. Blood, 2008, 111(8): 4113-4117.