Page 30 - 《中国药科大学学报》2026年第2期
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156                      学报   Journal of China Pharmaceutical University 2026, 57(2): 155 − 162  第 57 卷

               第一步，内含子       5' 端剪接位点被切开，释放的            5' 磷     1.2    剪接体的动态组装与剪接机制
               酸基团攻击内含子          3' 末端附近的分支位点（branch                 可变剪接是一个动态调控的过程，剪接体
               site，BS）的  2'-OH  基团，形成一个     2'-5' 磷酸二酯键，       （spliceosome）是真核细胞中负责          RNA  剪接的关
               产生套索中间体（lariat RNA）；第二步，内含子                 3'   键分子机器，其装配、识别              pre-mRNA  等过程显
                                                                                      [9]
               端的剪接位点被切开，外显子相连产生成熟的                             著 影 响   mRNA  的 成 熟 。 剪 接 体 由 多 种 不 同
               mRNA，产生不同的        mRNA   转录本，翻译成具有不              组 分 的 小 核 核 糖 核 蛋 白 颗 粒 （ small  nuclear
                                     [1]
               同结构和功能的蛋白质 ，这种现象称为可变剪接                           ribonucleoproteins，snRNP）动态装配构成，其核心组
               （alternative splicing，AS）。该过程是转录后水平调             分  snRNP  由富含尿嘧啶的小核          RNA（snRNA）（如
               控基因表达的一种重要机制，显著扩展蛋白质多样                           U1 snRNP  的四茎环构象）与          Sm  蛋白复合体构
                                                                  [10]
               性，为生物体适应性演化奠定基础。可变剪接调节                           成 ，其中，功能结构域（如            U1 的  5'ss 识别区）通过
                                                                                           [11]
               多种细胞过程，如发育、分化、细胞周期和细胞死                           RNA-RNA   配对实现位点识别 。Sm             蛋白七元环
               亡，其失调可能导致肿瘤转化和癌症进展。本文将                           通过识别     snRNA 3' 端  AU4–6G  保守序列驱动复合
                                                                      [12]
               概述可变剪接的类型及其剪接机制，探讨其与肿瘤                           体成熟 。该复合体通过             snRNA  结构保守性及蛋
               发生发展的关系，并讨论其在肿瘤治疗中的新策略                           白  RNA  互作网络，精确调控剪接体组装与催化活
               和应用前景。                                           性。目前发现的剪接体共有               2 种：U2 型剪接体和
                                                                U12 型剪接体，其所识别和作用的内含子有所不同
                1    可变剪接的调控机制
                                                                      [13]
                                                                （表  1） 。
                1.1    可变剪接的类型                                       U2 型剪接体由      U1、U2、U4/U6.U5 tri-snRNP
                    RNA  可变剪接主要包括如下几类              [2−3] :外显子   及  SF3B1、Prp5 等调控蛋白动态组装而成，通过精
               跳跃（exon skipping），一种最为常见的可变剪接事                   密 协 同 完 成    95%  以 上 典 型 内 含 子 的 剪 切    [14−15] 。
               件，其中一个或多个外显子在成熟                 mRNA   中被省       其工作机制始于剪接位点识别：U1 snRNP                   通过
               略，占高等真核生物可变剪接事件近                  40%；可变的        snRNA  互补配对锁定        5'ss-GU，随后   U2 snRNP  在
                                                                                               [16]
               3' 端剪接位点（alternative 3' splice site，A3SS），剪接     Prp5/Sub2 ATP  酶驱动下取代      SF1 ，其    snRNA  与
               事件中    3' 端剪接位点的变化；可变的           5' 端剪接位点        分支位点序列（branch-point sequence，BPS）形成双
               （alternative 5' splice site，A5SS），剪接事件中  5' 端剪   螺旋，迫使分支点腺苷（BS-A）外露，此为复合物                    A
                                                                               [17]
               接位点的变化；内含子保留（intron retention，IR），内              组装的关键步骤 。值得注意的是，SF3B1 通过构
                                                                象变化稳定      RNA  双链结构，形成稳定         BS-A  的蛋白
               含子未能被剪接掉，保留在成熟               mRNA  中  [4−5] ；互斥
                                                                微环境。复合物        A  进一步招募     U4/U6.U5 tri-snRNP
               外显子（mutually exclusive exons），两个或多个外显
                                                                触发   RNA  螺旋重构，形成首个全组分剪接体                   B
               子在同一成熟       mRNA   中不能同时出现，只能分别存
                                                                      [18]
                                                                复合物 。催化阶段通过两次转酯反应实现：首次
               在于不同的转录本中           [6−7] （图  1）。可变剪接导致蛋
                                                                反应中暴露的        BS-A  亲核攻击    5'ss 形成套索结构；
               白组的复杂度和多样性，对细胞分化和发育过程中
                                                                随后激活的      3'ss 攻击套索完成外显子连接。剪切完
               的基因调控起着重要作用 。
                                      [8]
                                                                成后，剪接体解聚释放成熟             mRNA，内含子套索经
                               前体mRNA       成熟mRNA亚型

                                                                DBR1 去分支降解，各组分进入新循环 （图                 2）。该
                                                                                                  [19]
                     常规剪接
                                                                动态组装机制通过          snRNP  的序列识别能力与蛋白
                   外显子跳跃
                                                                构象变化的精准配合，确保遗传信息传递的保真度。
               可变的3’剪接位点                                         1.3    剪接因子及作用元件的调控作用
                                                                     RNA  剪接由剪接因子协同介导。SF1 通过识
               可变的5’剪接位点
                                                                别分支点序列（BPS）调控剪接效率，其功能缺失可
                   内含子保留                                        致酵母及哺乳动物细胞死亡               [20−21] 。U2AF  异二聚
                                                      结构片段
                   互斥外显子         A  B           A B   可变片段      体（hU2AF65/hU2AF35）含有       3 个  RNA  识别基序
               图 1    RNA  可变剪接的主要类型                            （RRM）和富含精氨酸的丝氨酸（RS）域，能够识别多
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