Page 26 - 《中国药科大学学报》2026年第2期
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152 学报 Journal of China Pharmaceutical University 2026, 57(2): 144 − 154 第 57 卷
势在于提供了一种廉价、可持续且高度可控的方 方案中，通过还原伴侣工程优化电子传递；利用酶
案，是一种很有应用前景的方法。 促、光催化等技术实现辅因子再生；改善底物传质
在生物催化体系中，底物通常水溶性较差，且 与毒性问题，为突破应用限制提供了有效路径。
可能对细胞或酶有毒性作用，这也是阻碍 P450 酶 P450 酶应用市场广阔，可作为药物研发等领
实际应用的重要原因。除通过蛋白质工程改造 域的重要工具酶。人体中的 P450 酶广泛参与药物
P450 酶，以提高其对疏水底物的耐受外，还可对反 的 代 谢 ， 因 此 在 个 体 化 用 药 领 域 ， 可 通 过 构 建
应体系进行优化。以 P450 BM 3 突变体蛋白催化那 P450 酶代谢分析数据库来模拟人体药物代谢过程，
可丁 (noscapine) 的 N-去甲基化反应为例，底物的传 以用于高通量的药物筛选及个体化的精准治疗。
质是该全细胞生物转化体系的主要限制因素。将 在药物合成领域，P450 酶可用于实现一系列高难度
宿主大肠埃希菌更换为巨大芽孢杆菌后，特定初始 的区域和立体选择性反应，尤其是合成具有重要市
速率提升了 25 倍。在此基础上，通过在反应体系 场价值的类固醇化合物及他汀类化合物。在环保
中加入生物相容性有机溶剂，以及加入环糊精等增 领域，P450 酶可与其他酶组合，用于高效降解污染
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溶载体等举措，有效提高了催化体系的最终产率 。 物。此外，还可通过 P450 酶催化可再生原料合成
P450 酶应用潜力巨大，为加快实现 P450 酶生 有价值的工业原料，如 CYP153A 双突变体催化月
物催化体系的实际应用，除可工程化改造 P450 酶 桂酸到尼龙 12 单体的合成 。
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外，还需配合催化体系的优化：（1）通过氧化还原伴 随着后基因组时代的到来，对天然产物的研究
侣工程优化电子传递效率；（2）通过辅因子再生技 也在由传统的筛选向智能化设计转型。在 AI 赋能
术实现催化效率和经济可行性的提高；（3）通过改 的生物技术领域中，AI 技术与合成生物学的深度融
善底物传质实现催化效率和产率的提升。 合，将助力链霉菌中具有新颖结构的天然产物及新
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4 总结与展望 功能 P450 酶的高效挖掘 。在推动 P450 酶的实
际应用上，一方面需进一步探索 P450 酶与还原伴
细胞色素 P450 酶数量庞大，催化反应类型广 侣的相互作用机制，完善过氧化物酶改造技术，持
泛，能够在温和条件下，高效精准地催化传统化学 续提升酶的催化性能与工业适配性；另一方面，通
方法难以实现的反应，是参与天然产物生物合成的 过自上而下与自下而上相结合的方法优化生产体
关键酶。链霉菌作为生产天然产物的主力军，是发 系，可高效合成具有新结构、新活性的小分子。大
掘药物和药物先导化合物的重要资源库。在链霉
量具有新活性的小分子的涌现，将为生命健康进一
菌来源的天然产物生物合成过程中，P450 酶通过催
步保驾护航。
化氧化、脱氢、环芳基交联等常见反应类型，以及形
成醚键、C−N 键、C−S 键、氧化重排等“非常规”反 References
应，在丰富天然产物结构多样性的同时亦赋予其多
[1] Di Nardo G, Gilardi G. Natural compounds as pharmaceuticals:
样的生物活性。 the key role of cytochromes P450 reactivity[J]. Trends Biochem
P450 酶因其卓越的催化性能而具备优良的工 Sci, 2020, 45(6): 511-525.
业化应用前景。尽管潜力巨大，其应用仍长期受限 [2] Newman DJ, Cragg GM. Natural products as sources of new
drugs over the nearly four decades from 01/1981 to 09/2019[J].
于以下因素：酶蛋白的低活性和弱稳定性；反应体
J Nat Prod, 2020, 83(3): 770-803.
系复杂的电子传递过程；底物传质阻力以及对昂贵 [3] Mnguni FC, Padayachee T, Chen WP, et al. More P450s are in-
辅因子 NAD(P)H 的依赖导致的低经济可行性。通 volved in secondary metabolite biosynthesis in Streptomyces
compared to Bacillus, cyanobacteria, and Mycobacterium[J]. Int
过蛋白质工程、代谢工程等技术解决这些问题，是
J Mol Sci, 2020, 21(13): 4814.
加快实现 P450 酶工业化应用的有效方案：(1) 通过 [4] Whitehouse CJC, Bell SG, Wong LL. P450(BM3)
定向进化、理性设计改造 P450 酶，以提升稳定性、 (CYP102A1): connecting the dots[J]. Chem Soc Rev, 2012,
催化活性或改变选择性；通过模式改造将 P450 单 41(3): 1218-1260.
[5] Zhang LL, Xie ZZ, Liu ZW, et al. Structural insight into the
加氧酶改造为过氧化物酶，摆脱对辅因子和还原伴
electron transfer pathway of a self-sufficient P450 monooxyge-
侣蛋白的依赖，实现降本增效。(2) 工业化体系改造 nase[J]. Nat Commun, 2020, 11: 2676.
