Page 23 - 《中国药科大学学报》2026年第2期

第 57 卷第 2 期 尹莹莹，等：链霉菌细胞色素 P450 酶的功能及改造和应用 149

液检测结果与 cmmA 敲除株一致，仅积累羟基化 表性化合物 arylomycin（图 4-C）来源于玫瑰孢链
的前体 cinnamomyicn B，而未产生羟基化的产物 霉菌 (Streptomyces roseosporus)，P450 酶 aryC 负责
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cinnamomycin A 。这种 P450 酶与醌氧化还原酶 arylomycin A2 的酪氨酸与苯丙氨酸残基间的 C–C
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协同催化氧化的现象在 Streptomyces sp.JP95 来源 键交联 。Streptomyces staurosporeus(AM-2 282) 来
的灰紫红菌素 (griseorhodin A)（图 4-A）生物合成过 源的抗肿瘤化合物星形孢菌素 (staurosporine)（图 4-
程中也有过报道 ，P450 酶 grhO3 与醌氧化还原 C）生物合成过程中，P450 酶 StaP(CYP245A1) 负
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酶 grhO7 协同催化该芳香聚酮化合物 D 环上的环 责分子内两个吲哚环的 C–C 键交联，并参与中间
氧化，但具体机制尚不清楚。 体色吡咯酸的氧化脱羧而形成吲哚咔唑核心 。
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除羟基化外，P450 酶也常通过攻击天然产物的 Streptomyces sp.CLI2509 来源的 P450 酶 trpB 通过
双键形成环氧基团。如纳塔尔链霉菌 (Streptomyces 催化色氨酸与色氨酸或酪氨酸残基间的交联得到
natalensis) 来源的 PimD 催化多烯大环内酯化合物 tryptorubin A （图 4-C）。
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纳他霉素 (natamycin)（图 4-A）中 C4-C5 烯烃高选 2.4 其他的类型
择性的环氧化 。来源于结节链霉菌 (Streptomyces 除了常见的氧化、脱氢和环芳基交联外，链霉
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nodosus) 的 P450 Sky 2 通过催化 skyllamycin 的 C10- 菌来源的 P450 酶还在天然产物的生物合成过程中
C11 肉桂酰侧链环氧化生成抗菌活性显著提升 发挥了其他新颖的功能。
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的新型 skyllamycin 。与烯烃的直接环氧化不 与分子内的交联相似，分子间交联形成的二聚
同，一些饱和脂肪碳也可作为环氧化的底物，除 体也是一些天然产物活性发挥的关键。如来源于
上述灰紫红菌素 D 环上的环氧化外，抗生素链霉 Streptomyces himastatinicus 的二聚体大环多肽类抗
菌 (Streptomyces antibioticus) 来源的 P450 酶 OleP 生素黑莫他丁 (himastatin)（图 4-D），P450 酶 HmtS
(CYP107D1) 负责竹桃霉素 (oleandomycin)（图 4-A） 负责两个单体间色氨酸残基的 C5-C5’交联，该化合
C8-C8a 的脂肪碳环氧化 。 物的体外全合成方法也已有报道 。此外，含色氨
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2.2 脱 氢 酸的二酮哌嗪二聚体 (dimeric tryptophan-containing
P450 酶可催化底物分子的甲基经连续脱氢 diketopiperazine，DTDKPs) 作为一类来源广泛的吡
生 成 醛 、 酮 或 羧 酸 。 皱 胃 链 霉 菌 (Streptomyces 咯并吲哚生物碱化合物，其非对称形式有丰富的结
rugosporus) 来源的吡咯吲哚霉素 (pyrroindomycins， 构多样性。相较于烦琐低效的化学合成方法，利用
PYRs)（图 4-B）是自然界中发现的首个螺环乙酰乙 来源于磺化链霉菌 (Streptomyces sulfonofaciens) 的
酸内酰胺类化合物，P450 酶 PyrE2 可通过对 C-20 P450 酶 StsuP450（图 4-D）催化单体的非对称二聚
位甲基的连续氧化生成羧基，反应历经了醇、醛中 化是一种高效绿色的替代途径 。
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间体 。沙场链霉菌 (Streptomyces arenae) 来源的 P450 酶可通过特殊的方式催化天然产物四氢
三环倍半萜类抗生素戊丙酯菌素 (pentalenolactone) 呋喃环的生成。来源于阿维链霉菌 (Streptomyces
生物合成过程中，P450 酶 PntI 催化烯丙基到羧基 avermitilis) 的 “ 诺 奖 ” 明 星 药 物 阿 维 菌 素
的转化 。Streptomyces sp.SCSIO 02999 来源的具 (avermectins，AVMs)（图 4-D）生物合成过程中，P450
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有罕见五环结构的吲哚二萜类化合物 Xiamycin 酶 AveE(CYP171A1) 负责四氢呋喃环的形成，体
A（图 4-B）生物合成过程中，P450 酶 XiaM 同样负 外实验揭示了 C8a,C6-二醇途径与 C6 亲核进攻途
责催化甲基到羧基的转化 [37] 。海绵共附生链霉 径协同催化四氢呋喃环形成的机制 。来源于硫
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菌 (Streptomyces parvulus)Tü4055 来源的 Borrelidin 藤黄链霉菌 (Streptomyces thioluteus) 的金链霉素
（图 4-B）氰基生成过程也涉及连续脱氢，P450 酶 (aureothin)（图 4-D）也有类似的合成过程，P450 酶
BorI 与转氨酶 BorJ 协同催化，将甲基转化为氰基 。 AurH 负责金链霉素中 C7-C9a 立体选择性的四氢
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2.3 环芳基交联 呋喃环形成 。
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P450 酶是常见的催化环芳基交联的酶之一， P450 酶 还 能 催 化 天 然 产 物 中 C−N 键 和
芳香氨基酸侧链的 C–C、C–O 或 C–N 交联丰富 C−S 键的生成。来源于多种植物病原链霉菌属的
了天然产物的结构多样性。非核糖体肽类的代 P450 酶 TxtE 可利用 NO 和 O 作为共底物，催化
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