Page 20 - 《中国药科大学学报》2026年第2期

146 学报 Journal of China Pharmaceutical University 2026, 57(2): 144 − 154 第 57 卷
RH

H H RH RH O
O
RH
N N N Fe 3+ N e − N N O 2 N O N
Fe 3+ Fe 2+ Fe 3+
N S N N S N N S N N S N
Cys Cys Cys Cys
H 2 O OH OH
HO O O OH HO O O HO O O HO O O OH
e −
H 2 O 2
O 2
RH
H 2 O H 2 O 2
H 2 O RH
过氧化物分流途径 O −
O
N N
N N H+ N Fe 3+ N
Fe 3+ S
N S N Cys
Cys H+ HO O O OH
HO O O OH 2e − +2H +
H +
RH
OH
ROH
·R RH O
O H + N N
OH N N Fe 3+
N N Fe 4+ N N
Fe 4+ N N S
N S N S Cys
Cys Cys HO O O OH
HO O O OH H 2 O
HO O O OH
Compound 0
Compound I
图 2 细胞色素 P450 酶催化循环
如上述的 CYP102A1 和 CYP116B46。 物合成过程中均发挥了不可替代的作用 。链霉菌
[1]
另外，根据 P450 酶催化所需还原伴侣蛋白的 基因组蕴含丰富的 P450 酶基因和天然产物生物合
[13]
不同又可对其分类 （图 3）。较为经典的几类包 成基因簇 ，预示其作为药物或药物先导化合物资
[3]
括：第一类为三组分体系，即含铁硫簇 (Fe S ) 的铁 源库的非凡潜力。其中，P450 酶通过催化小分子化
2 2
氧还蛋白、含 FAD 的铁氧还蛋白还原酶和 P450 合物的氧化、脱氢、环芳基交联等反应，在天然产物
酶，常见于细菌和真核生物线粒体；第二类为双组 合成过程中起着至关重要的作用（表 1）。
分体系，常见于真核生物，多为膜蛋白，包括同时含 2.1 羟基化和环氧化
FAD/FMN 的 细 胞 色 素 P450 还 原 酶 (cytochrome 天 然 产 物 惰 性 C−H 键 的 选 择 性 羟 基 化 是
P450 reductase，CPR) 和 P450 酶。属于“自给自足” P450 酶 的 经 典 反 应 。 来 源 于 委 内 瑞 拉 链 霉 菌
型的单组分体系则涵盖第七至第九类：第七类 (Streptomyces venezuelae) 的 P450 酶 PikC(CYP107L1)
与 含 FMN/Fe S 的 还 原 伴 侣 蛋 白 天 然 融 合 ， 如 底物灵活，可催化 12 元大环内酯类抗生素羟基化
2
2
CYP116B46 ；第八类与 CPR 形成融合蛋白，如 生 成 甲 基 霉 素 (methymycin) 和 新 甲 基 霉 素
[5]
P450 BM3 [4] ；第九类可直接利用 NAD(P)H，如尖孢镰 (neomethymycin)，也可在不同位置进行两次羟基化
刀菌 (Fusarium oxysporum) 来源的 P450nor ，该酶 生成 novamethymycin（图 4-A），PikC 还可羟基化
[14]
催化 NO 还原为 N O 2 从而实现 NO 的解毒。 14 元 的 那 波 霉 素 (narbomycin) 转 化 为 苦 霉 素
(pikromycin) （图 4-A）。肉桂链霉菌 (Streptomyces
[25]
2 链霉菌 P450 酶的经典反应类型
cinnamoneus)ATCC 21 532 来 源 的 聚 酮 类 化 合 物
天然产物结构多样、活性丰富，生物合成通常 cinnamomyicn 具有新颖的对苯醌连接的十四元内
需历经复杂的多步反应，而 P450 酶凭借其卓越的 酯环并吡喃环结构骨架（图 4-A），P450 酶 cmmA 负
催化性能，在增加天然产物结构多样性的同时，亦 责 cinnamomyicn 己基侧链的 C1’羟基化。然而，
赋予其丰富的药理活性，在各种来源的天然产物生 当敲除基因簇中一个醌氧化还原酶 cmmI 后，发酵