Page 15 - 《中国药科大学学报》2026年第2期

第 57 卷第 2 期 伍 悦，等：细胞氧感受器 FIH 抑制剂的研究进展 141

诱导的。与异噁唑刚性连接的苯环的位阻迫使 善 。然而，由于缺乏体内有效且具有选择性的工
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Tyr102 侧链构象发生翻转，而翻转的 Tyr102 的酚 具分子，FIH 抑制剂对于肥胖、脂肪肝等代谢性疾
羟基能够与 Arg238 形成氢键并参与由中心水分子 病的治疗潜力并未得到验证。本课题组以 ZG-
介导的氢键网络，从而稳定其翻转构象（图 9-B）。 2291 为工具分子，对 FIH 抑制剂的潜在应用价值进
与异噁唑刚性连接的末端苯环恰好紧密占据由 行探索。在采用腹腔注射、隔天给药的方式对 ob/ob
Tyr102、Tyr103、Asp104、Glu105 和 Lys106 形成的 肥胖模型小鼠给予为期 30 d 的 ZG-2291（10 mg/
变构口袋。值得注意的是，ZG-2291 的间位氯取代 kg）治疗时，小鼠的体重和摄食量均维持稳定。给
能够与 Lys106 的 ε 氨基形成氢键相互作用，这些相 药周期结束后，与给予安慰剂的肥胖模型小鼠相比，
互作用解释了 ZG-2291 对 FIH 亲和力提升的原 ZG-2291 治疗组小鼠体重减轻接近 20%，表现出良
因。Lys106 的电子云密度也是在此晶体结构中首 好的肥胖治疗效果，且对高血脂、脂肪肝等相关代
次被观察到 。 谢综合征也表现出良好的逆转效果。围绕 ZG-
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将 FIH·Zn(II)·ZG-2291 复合物（PDB ID: 8II0 ） 2291 还展开了全面的构效关系研究和成药性优化，
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与 FIH·Zn(II)·19 复合物（PDB ID: 8IHZ ）结构叠 成功获得口服有效的 FIH 抑制剂候选物，为肥胖、
合，结果显示 ZG-2291 中的异噁唑与 19 中的三氮 脂肪肝等代谢性疾病提供潜在治疗新策略 。
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唑构象之间存在一定角度的旋转（图 9-C），这是由 为实现对 FIH 的长效抑制，本课题将光诱导
于 ZG-2291 中的末端苯环为了更好地匹配 Tyr102 基 团 邻 硝 基 苯 甲 醇 [56] （ O-nitrobenzyl alcohols， O-
构象翻转诱导的变构口袋而促使异噁唑平面发生 NBAs）融合至 ZG-2291 中，设计获得了首个赖氨酸
旋转，而正是该旋转的发生使水分子能够插入到异 靶向的光诱导、不可逆 FIH 共价抑制 NBA-ZG-2291
噁唑氧原子和 Asp201、Arg238 之间，介导氢键网络 （21） 。在 365 nm 光照激发下，NBA-ZG-2291 能
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的形成，进一步稳定 ZG-2291 与 FIH 的结合构象。 与 FIH 变构口袋中的 Lys106 发生光点击反应，不
研究表明，FIH 基因的敲除或敲降能够显著改 可逆地形成吲唑酮（图 10）。NBA-ZG-2291 可长效
善小鼠脂肪堆积、减轻体重，同时 FIH 的缺失对于 抑制 FIH 的同时时空可控地实现对 HIF 信号通路
高脂饮食诱导的小鼠肝脏脂肪堆积也有显著改 转录活性的光调控。

O
N OH hv O
N N OH
O OH H O N
H
N N O OH O
Click
O 2 N
HN
HO N
Lys106
O
NBA-ZG-2291, 21 不可逆结合
FIH
图 10 NBA-ZG-2291 在光诱导下与 FIH 的 Lys106 发生光点击反应形成共价键

5 总结与展望 生理及病理过程中具有复杂的调节功能。FIH 在细
胞对低氧环境的反应、代谢适应和组织稳态中发挥
FIH 作为一种关键的 2OG 依赖性双加氧酶，
关键作用，尤其是在调控脂肪代谢、糖代谢和能量
其作为细胞氧感受器，对 HIF 的转录活性起负调控
平衡方面，展示了其生理学和病理学上的重要性。
的作用其独特的天冬酰胺羟化活性赋予了其区别
FIH 抑制剂的研究虽然相较于 PHDs 滞后，但其对
于 PHDs 的功能特点。FIH 不仅通过抑制 HIF 与共 代谢性疾病、免疫及其他缺氧相关疾病的潜在治疗
激活因子 p300/CBP 的结合而限制 HIF 介导的转录 价值正在得到越来越多的关注。

活性，还在多个细胞生理过程中发挥调节作用。其 针对 FIH 的选择性小分子抑制剂从简单的
在多个组织中的分布和催化底物的多样性使其在 2OG 类似物延伸至诱导关键氨基酸残基构象变化