Page 14 - 《中国药科大学学报》2026年第2期

140 学报 Journal of China Pharmaceutical University 2026, 57(2): 133 − 143 第 57 卷

方式与催化活性位点中心的二价金属离子形成配 开了一个由 Tyr102、Tyr103、Asp104 和 Glu105 构
位。化合物 19 的甘氨酸结构中的羧基模拟了 2OG 成的中等大小的变构口袋，为新型 FIH 抑制剂的设
的 C5 羧 基 与 FIH 的 结 合 模 式 ， 能 够 与 Lys214、 计奠定了结构基础。
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Tyr145 及 Thr196 形成氢键相互作用 （图 8-A）。 围绕“Tyr102 变构口袋”，本课题组提出通过
将 FIH·Zn(II)·19 复合物（PDB ID: 8IHZ ）与 占据该变构口袋实现对于 FIH 活性和选择性的双
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FIH·Fe(II)·NOG 复合物（PDB ID: 1H2K ）结构叠合 重提升，获得具有异噁唑吡啶甘氨酸骨架结构且对
（图 8-B），发现 19 占据的螯合位点与 NOG 并不相 FIH 表现出高亲和力（K = 71 nmol/L）和一定选择
i
同，且当其与 FIH 结合时，诱导了 Tyr102 侧链构象 性（37 倍）的化合物 ZG-2291（20）。
的变化。化合物 19 的三氮唑环与 Tyr102 的苯环 X-ray 共 晶 复 合 物 显 示 （ 图 9-A） ， ZG-2291
形成 π-堆积作用，诱导了 Tyr102 侧链构象的翻 和苗头化合物 19 具有相似的 FIH 结合模式，且
转。翻转后的 Tyr102 的酚羟基与 Arg238 及三氮 ZG-2291 的结合也能够诱导 Tyr102 侧链的构象
唑之间形成氢键网络，固定了 Tyr102 的翻转构 翻转。虽然 Tyr102 的构象翻转与在苗头化合物
象。化合物 19 结合诱导的 Tyr102 侧链翻转后打 中观察到的一致，但其翻转却并非由 π-堆积作用

FIH·Zn(II)·19
A PDB ID: 8IHZ B Lys214 FIH·Fe(II)·NOG
Lys214
NOG
His279
His199
Zn Tyr145
Asp201 Zn
Thr196 Asp201
His199 19
Gln203 19 Tyr145 His279 Tyr102-flip pocket

Flip Tyr102
Arg238
图 8 化合物 19 与 FIH 结合模式分析
A：化合物 19 与 FIH 结合模式（PDB ID: 8IHZ ）；B：化合物 19 与 FIH 的复合物晶体结构（PDB ID: 8IHZ ）及 NOG 与 FIH 复合物结构（PDB ID:
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1H2K ）叠合，化合物 19 与 FIH 结合后 Tyr102 构象发生翻转

A PDB ID: 8IHZ B FIH·Zn(II)·ZG-2291
FIH·Fe(II)·NOG
His279 Lys214
H 2 O Tyr102-flip pocket
H 2 O
Asp201 Asp201
Zn
His199 Flip Tyr102
H 2 O Lys106
Arg238
Arg238 Thr196
ZG-2291 C FIH·Zn(II)·ZG-2291
FIH·Zn(II)·19
Tyr145
Tyr102 H 2 O
Asp201 Rotation

Tyr102
Lys106
Lys106
Arg238
图 9 ZG-2291 与 FIH 结合模式分析
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A：ZG-2291 与 FIH 结合模式（PDB ID: 8II0 ）；B：ZG-2291 与 FIH 的复合物晶体结构（PDB ID: 8II0 ）及 NOG 与 FIH 复合物结构（PDB ID:
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1H2K ）叠合，ZG-2291 与 FIH 结合后 Tyr102 构象发生翻转；C：ZG-2291 与 FIH 的复合物晶体结构（PDB ID: 8II0 ）及化合物 19 与 FIH 复合物结
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构（PDB ID: 8IHZ ）叠合，异噁唑环一定角度的旋转以匹配变构口袋