Page 9 - 《中国药科大学学报》2026年第2期
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第  57 卷第  2 期                  伍 悦，等：细胞氧感受器        FIH  抑制剂的研究进展                           135

               冬酰胺酰羟化酶（factor inhibiting HIF，FIH） ，两者           外，由于    HIF-1α  和  HIF-2α  等亚型的  CTAD  区域存
                                                      [7]
               通过不同机制参与细胞缺氧适应，PHDs 通过羟基                         在序列差异 ，FIH        可能通过差异性的羟基化效率
                                                                           [20]
               化  HIF-α  促进其降解，而      FIH  则通过抑制    HIF  转录     进一步拓展其调控的时空特异性，这为理解缺氧应
                            [9]
               活性发挥作用 。在缺氧条件下，由于氧分压的降                           答的亚型选择性调控提供了新的视角。
               低，PHDs 和   FIH  介导的羟基化反应受到抑制，HIF-α
                                                                 2    FIH  的结构特征和催化机制
               稳定性及转录活性得到双重提升，激活包括红细胞
               生成、血管新生以及代谢重编程等在内的多种下游                                人源  FIH  蛋白（349 个氨基酸，单体相对分子质
               生物学过程（图       1-B） 。PHD    已被确证为肾性贫血             量约   40 kD）是  JmjC  亚家族中最早报道晶体结构
                                 [10]
                                                                              [21]
               治疗新靶点，目前已有包括罗沙司他在内的                       6 个    的  2OG  加氧酶 。其核心结构由            8 条  β  链构成的
               PHDs 小分子抑制剂获批上市             [11] 。与  PHDs 相比，    双链   β-螺旋折叠（DSBH）组成，位于          C  端区域，形成
               FIH  在结构特征、催化功能等方面存在许多差异，                        两个   β  片层，负责结合     Fe(II) 和  2OG。N  端区域的   6
               由  FIH  引起的代谢变化与         PHDs 也有明显不同。            条额外    β  链延伸了核心      DSBH  的  β  片层结构，周围
               本文将围绕      FIH  的结构及功能进行讨论，系统阐述                  环绕螺旋元件      [9, 15] 。值得注意的是，每个单体        DSBH

               FIH  抑制剂的研究进展与应用前景。                              核心   C  端的  α  螺旋通过显著的疏水相互作用形
                                                                成  FIH  二聚体界面，这一结构特征与多数单体形式
                1    FIH  对  HIF  的调控作用
                                                                的  2OG  依赖型羟化酶（如       PHDs）形成鲜明对比。
                    FIH  作为  2OG  依赖双加氧酶超家族的重要成                      晶体结构分析显示，FIH         具有相对开放的活性
               员，在氧感知信号转导和表观遗传调控网络中发挥                           口袋，其通过一个狭长的凹槽与               C  端二聚化结构域
                       [12]
               关键作用 。从结构特征来看，FIH             隶属于    Jumonji C   相连，这个狭长的凹槽即为               FIH  的底物结合位
               （JmjC）结构家族，该家族成员具有保守的                 JmjC  结    点 。这种独特的结构为多种底物的结合提供了结
                                                                  [22]
               构域，包括组蛋白羟化酶和             N-甲基赖氨酸去甲基化             构基础，可能解释了         FIH  能够催化多种蛋白底物的
               酶（lysine demethylases，KDMs）等重要表观遗传调              分子机制     [23−24] 。与  PHD2 等典型的  2OG  依赖型双
                      [13]
               控因子 。与       PHDs 的单体结构不同，FIH          以二聚       加 氧 酶 相 比 ， FIH  这 种 开 放 的 活 性 中 心 构 象 在
               体形式存在，其特有的           JmjC  折叠结构能够特异性             JmjC  家族酶中较为常见，反映了该家族酶的多底物
                                                                                                     [9]
               识别并催化       HIF-α CTAD  中关键天冬酰胺残基                催化特性。通过比较          FIH（PDB ID: 1H2K ，图    2-A）
               （HIF-1α Asn803/HIF-2α Asn851） [14]  的  C3 位羟基化   及  PHD2（PDB ID: 3HQR ，图     2-B）与内源性底物
                                                                                      [25]
               修饰 。这一翻译后修饰显著降低                HIF-α  与转录共       2OG  或其类似物       N-草酰甘氨酸（N-oxalylglycine，
                   [15]
               激活因子     p300/CBP  的结合能力，从而负调控缺氧                 NOG）的复合物晶体结构，可发现二者在辅因子结
                                  [16]
                                                                                      [26]
               诱导基因的表达活性 （图            1-B）。                    合模式上存在显著差异 。在                PHD2 中，NOG    的
                    值得注意的是，FIH       与  PHDs 在氧敏感性方面            C5 羧酸根通过静电作用与              Arg383 的胍基以及
               存在显著差异       [17−18] 。研究表明，FIH  对氧浓度的依           Tyr329 的 羟 基 相 互 作 用 （ 图   2-B） ； 而 在  FIH  中 ，
               赖性相对较低，在正常氧浓度波动下仍能保持催化                           2OG  的羧酸根则与       Tyr145、Thr196 和  Lys214 的侧
               活性，在轻度缺氧（约          40%  氧分压）时，FIH     活性显       链形成三重氢键/极性相互作用网络（图                    2-A） 。
                                                                                                          [15]
               著下降，为轻度缺氧敏感型细胞氧感受器 。相比                           这种差异性的结合模式是              JmjC  家族酶的典型特
                                                    [19]
               之下，PHDs 在氧分压仅略低于大气水平（约                    21%    征，可能与其多功能催化特性密切相关。
               O ）时其活性即明显下降，显示出更高浓度的氧依                               FIH  中的  Fe(II) 由  His199、His279 和  Asp201
                 2
               赖性，为常氧敏感型细胞氧感受器。二者在氧气敏                           3 个残基配位。虽然         FIH  和  PHD2 都以双齿方式结
               感度上的差异提示，FIH          可能在中度缺氧环境中仍                合  NOG  的草酰基团，但二者         C1 羧酸根的相对配位
               维持对靶蛋白的调控功能，而              PHDs 的调控作用则           位置存在明显差异。这种细微但关键的构象差异
               更易受到氧浓度变化的影响。这种独特的酶学特                            可能影响酶与分子氧的反应速率，进而导致二者在
               性使得    FIH  能够在   HIF-α  蛋白积累后继续发挥调              缺氧响应中表现出不同的氧敏感性                   [27−30] ，也导致
               控作用，精细调节不同靶基因的转录激活阈值。此                           FIH  抑制剂的设计相较        PHD2 抑制剂更为困难。特
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