Page 8 - 《中国药科大学学报》2026年第2期

134 学报 Journal of China Pharmaceutical University 2026, 57(2): 133 − 143 第 57 卷

充足且持续的氧气供应对生命体维持代谢活 缺氧应答。这一过程不仅参与正常生理状态下的
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动和正常生理功能至关重要 。氧气供给不足可能 氧分压适应反应，还与肿瘤、心血管疾病、代谢性疾
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导致有氧生物细胞功能受损，严重时甚至会导致死 病及其他缺血相关病理过程密切相关 。
亡 。真核生物如何感知和适应环境中氧气浓度的 HIF-α 包含 HIF-1α、HIF-2α 和 HIF-3α 3 种亚
[2]
变化一直是生理学领域的研究热点。2019 年，诺贝 型，相比 HIF-1α 和 HIF-2α，HIF-3α 的研究相对较
尔生理学或医学奖被授予在“发现细胞如何感知并 少。HIF-1α 和 HIF-2α 对组织的特异性有所不同，
适应氧气供应”方面取得重要突破的研究，凸显了 HIF-1α 在多种组织中广泛表达，而 HIF-2α 则主要
这一研究的重要性 。缺氧是指机体氧供给持续低 在内皮细胞、心肌细胞、肝细胞和肾皮质间质细胞
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于生理需求的状态，可分为持续性或间歇性，也包 等细胞中表达。HIF-1α 和 HIF-2α 在调控基因上也
括急性和慢性形式。慢性缺氧通常是指机体长期 不尽相同，HIF-1α 主要调节与糖酵解相关基因的表
处于氧供给不足的状态 。这种情况可能发生在某 达，而 HIF-2α 则在调节 EPO 和其他与血液相关的
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些特殊的生理条件下，如高原环境，也常见于多种 基因表达中发挥主要作用 。HIF-1α 和 HIF-2α 在
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疾病状态中，包括心血管疾病、糖尿病和癌症等。 结构上高度同源（图 1-A），均包含氧依赖性降解
哺乳动物体内维持氧稳态对其健康至关重要，心血 （oxygen dependent degradation，ODD）结构域和两个
管系统和呼吸系统在氧气向组织输送过程中发挥 转 录 激 活 结 构 域 ， 即 N 末 端 反 式 转 录 激 活 结
核心作用。当面临氧气供应不足的挑战时，哺乳动 构 域 （ NH -terminal transactivation domain， NTAD）
2
物通过高效的细胞氧感知机制调控基因表达，从而 和 C 末端反式转录激活结构域（COOH-terminal
实现对缺氧环境的适应。 transactivation domain，CTAD）。研究表明，ODD 结
缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF） 构 域 与 HIF-α 的 稳 定 性 密 切 相 关 ， 而 NTAD 和
是调控慢性缺氧适应性反应的关键转录因子，其蛋 CTAD 则对 HIF-α 的转录活性至关重要 。
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白水平对氧分压变化高度敏感。HIF 是由 α 和 β 两 HIF-α 的稳定性和转录活性受到氧气和 2-氧
个亚基组成，其中 HIF-α 亚基在缺氧条件下表达上 戊二酸（2-oxoglutarate，2OG）依赖的加氧酶的负调
调，进而与 HIF-β 形成功能性的异源二聚体，随后 控，而这些加氧酶也被鉴定为细胞氧感知通路的关
与包含启动子核心序列 5’-[A/G]CGTG-3’的缺氧应 键氧感受器。细胞氧感受器包括脯氨酰羟化酶
答元件（hypoxia response element，HRE）结合，启动 （prolyl hydroxylase domain enzymes，PHDs） 和天
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A 32 80 91 227 238 350 401 531 575600 786 826
P402 P564 N803
HIF-1α bHLH PAS-A PAS-B ODD NTAD CTAD
DNA p300/CBP
bingding
30 72 90 229 240 352 402 496 543 564 820 870
P405 P531 N851
HIF-2α bHLH PAS-A PAS-B ODD NTAD CTAD

B Mild
Normoxia hypoxia PHD FIH Hypoxia PHD FIH
× OH × ×
PHD FIH
Pro402 Pro564 Asn803 Pro402 Pro564 Asn803
OH OH OH HIF-1α ODD HIF-1α ODD
Pro402 Pro564 Asn803 CTAD CTAD
HIF-1α ODD
CTAD p300/CBP
pVHL-ubiquitin OH p300/CBP
ligase
HIF-β HIF-1α HIF-β HIF-1α
Degradation HRE Downstream genes HRE Downstream genes

图 1 以缺氧诱导因子 α（hypoxia-inducible factor alpha, HIF-α）为核心的细胞氧感知通路
A：HIF-α 生物学结构功能域；B：细胞氧感受器羟化酶对 HIF 的调控