Page 11 - 《中国药科大学学报》2026年第2期

第 57 卷第 2 期 伍 悦，等：细胞氧感受器 FIH 抑制剂的研究进展 137

3 FIH 抑制剂的潜在临床应用 上调，FIH 抑制剂难以发挥显著的药理作用。
然而，FIH 在 HIF 通路之外可能涉及代谢调节
FIH 作为多功能 2OG 依赖型双加氧酶，能够
等多个生理过程，且动物实验表明 FIH 缺失并不致
催化 HIF-α 及多种非 HIF 底物的羟基化修饰，这种
死，进一步支持深入探索其生理及病理功能的必要
广泛的底物谱使得其在体内的生物学效应具有高
性。此外，FIH 抑制剂对于脂质及能量代谢具有独
度复杂性。研究表明，FIH 在多种组织中广泛表达，
特的调控作用，且对于肥胖、脂肪肝等脂质代谢性
但表达水平存在显著差异 [3, 37−38] ：在骨骼肌中表达量
疾病的治疗具有巨大潜在价值。因此，开发高效、
最高，其次为大脑、心脏和肺组织。这种组织分布
选择性强的 FIH 抑制剂不仅有助于验证其治疗潜
特征提示，FIH 抑制可能引发器官特异性的代谢调
力，也为深入理解其在多种生理及疾病状态中的作
控反应。例如，骨骼肌中 FIH 的高表达可能与其对
用机制提供了有力工具。目前已报道的 FIH 抑制
运动诱导的代谢适应调控相关，而中枢神经系统中
剂主要分为 3 类，分别是作用于 2OG 结合位点的
的 FIH 则可能参与神经元的氧感知过程。
2OG 类似物、具有一定选择性的 FIH 抑制剂及能
基因敲除研究进一步揭示了 FIH 在调控能量
够诱导 Tyr102 构象变化的选择性 FIH 抑制剂 。
[12]
[38]
代谢中的关键角色 。FIH 缺失可诱导细胞代谢重
此外，部分 PHDs 抑制剂也对 FIH 蛋白表现出微弱
编程，具体表现为氧化代谢增强和糖酵解活性降
的抑制活性 。早期 2OG 类似物作为结构基础，具
[39]
低。这一代谢表型的变化可能与 FIH 催化底物羟
有广谱抑制效果但选择性较差，难以满足特异性需
基化过程中的底物积累与产物减少有关。FIH 催化
求。随后发展出的具有一定选择性的 NOFD 类抑
反应中 2OG 被消耗并生成琥珀酸，因此，FIH 抑制
可导致 2OG 在细胞中的积累，同时琥珀酸水平下 制剂，在选择性方面有所提升，但存在细胞渗透性
差及对其他 2OG 加氧酶选择性不足等问题。近期
降，从而干扰三羧酸循环与线粒体电子传递链功
能。在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中，FIH 敲除 基于 Tyr102 构象变化的变构口袋抑制剂，通过诱
不仅显著降低了体重和脂肪含量，还明显改善了肝 导关键残基构象翻转实现更高的选择性和亲和力，
[37]
脏脂肪变性 。这些结果提示，FIH 抑制可能通过 代表了 FIH 抑制剂设计的创新方向。
多器官协同调节系统性能量代谢，具有广泛的代谢 4.1 2OG 类似物
改善潜力。一方面，FIH 抑制剂可能通过促进脂肪 大多数 2OG 类似物对 FIH 具有微弱或中等的
组织产热、诱导白色脂肪棕色化等机制增强能量消 抑制活性，但这些 2OG 类似物对于 FIH 和其他
耗；另一方面，还可通过抑制肝脏脂质合成改善肝 2OG 加氧酶之间不具有选择性（图 3）。NOG（1） [9]

脏脂质代谢紊乱。因此，FIH 抑制剂有望作为一种 作为 2OG 类似物，是一种广谱的 2OG 加氧酶抑制
新型的代谢调节手段，应用于包括肥胖及非酒精性 剂，通过基于 MALDI-TOF-MS 的 HIF 底物羟基化
脂肪性肝病（NAFLD）在内的代谢类疾病的治疗。 监测方法测定其对 FIH 半数抑制浓度（IC ）为
50
[40]
46 μmol/L 。X 射线衍射分析显示 NOG 以内源性
4 FIH 抑制剂研究进展
底物 2OG 类似的模式与 FIH 结合，其 C1 羧基氧
FIH 抑制剂能够抑制 FIH 催化的 HIF-α CTAD 和 C2 羰基氧以二齿螯合的形式与 Fe(II) 配位，
羟基化，因其可通过调控 HIF-α 羟基化状态来增强 C5 羧基与 Lys214、Tyr145 及 Thr196 形成氢键相
或改变 HIF 的转录活性，展现出潜在的临床应用前 互作用。
景。然而，相较于 PHDs，FIH 抑制剂的研究相对滞 其他 2OG 类似物（2~13）以相似但不完全相同
后 ， 其 原 因 可 能 包 括 ： （ 1） 已 有 研 究 明 确 表 明 ， 的模式与 FIH 结合。通过基于 MALDI-TOF-MS 的
PHD 抑制剂可有效上调 HIF-α 蛋白水平及其靶基 活性测试方法测试化合物 6、7 和 8 的 IC 分别为
0
5
因表达，尤其是在治疗性刺激红细胞生成素（EPO） 189、1 500 和 8.6 μmol/L。大多数的 2OG 类似物
方面具有显著成效；（2）FIH 具有多种非 HIF 底物， （1~8）均以类似于 2OG 的方式与 Fe(II) 双齿配位
其中部分在生理功能中具有重要作用，因此针对 （图 4-A） [15, 35, 41−42] ，然而化合物 9~11 可能由于双环
FIH 以调控 HIF 活性的抑制策略可能带来不可预 结构的特性导致它们与 Fe(II) 的螯合模式与 2OG
见的毒性风险；（3）普遍认为若无 HIF-α 的治疗性 有些不同（图 4-B） [43−44] ，这可能是由于其较大的位