Page 33 - 《中国药科大学学报》2026年第2期

第 57 卷第 2 期 黄昕欣，等：RNA 可变剪接机制及其在肿瘤治疗中的研究进展 159

殖系剪接突变在胆管癌（CCA）中的发现进一步印 发现，SF3B1 和 U2AF1 等剪接因子的突变可改变剪
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证该通路的致癌潜力 。异常剪接还可驱动肿瘤代 接模式，促进癌症发展，并可能导致治疗效果不佳 。
谢重塑，如食管鳞癌（ESCC）中缺氧诱导的生长激 SF3B1 是剪接体的关键组分，对 BPS 和 3'ss 的选择
素释放激素受体（GHRHR）异常剪切产生促癌亚型 至关重要，限制其功能会在剪接体组装早期破坏剪
SV1，通过 NF-κB/PFKM 轴增强糖酵解并加速恶性 接过程。目前已鉴定出多种靶向 SF3B1 的天然产物
进展 。这些研究揭示剪接位点突变与剪接因子功 和衍生物，如 FR901464、Sudemycin E、聚二烯内酯
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能紊乱共同构成肿瘤分子网络的调控枢纽，其异常 B 和 FD-895 等。聚二烯内酯 B 可特异性结合 SF3B
产物为开发靶向干预策略提供新切入点。 复合物，抑制剪接体功能；E7107 通过与 SF3B 复合
物结合干扰剪接，诱导 RBM39 降解，使肿瘤细胞对
3 可变剪接与肿瘤治疗新策略
剪接体抑制剂更敏感。异银杏素则能阻止 U4、U5、
3.1 抑制剪接体组分治疗肿瘤 U6 三联 snRNP 的募集，导致剪接体前 A 复合物停
在癌症治疗中，抑制剪接体功能是一种常见的 滞 。由于缺乏经典小分子抑制剂易靶向的催化活
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基因剪接干预策略。剪接体是细胞内负责基因片段 性位点，开发靶向特异性 RNA 结合蛋白和剪接因子
拼接的关键工具，其功能异常可能导致癌症的发生 的抑制剂一直面临挑战，然而，近期研究发现，芳基
和发展。因此，抑制剪接体功能可以干扰癌细胞的 磺胺类药物等分子胶可募集 CUL4-DCAF15 复合
生长和繁殖，进而实现癌症治疗的目的（表 2）。研究 物，导致 RBM39 降解，影响可变剪接 。
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表 2 抑制剪接体组分的药物
作用方式 药物名称 作用机制 适应证 临床阶段
抑制剪接体组分 FR901464及其衍生物 靶向SF3B1，抑制剪接体功能，干扰剪接过程 多种癌症 临床前
Sudemycin E 多种癌症 临床前
Pladienolide B 多种癌症 临床前
FD-895及其衍生物 多种癌症 临床前
Herboxdiene 多种癌症 临床前
E7107 靶向SF3B1，诱导剪接因子RBM39的降解，抑制剪接体功能 多种癌症 临床Ⅰ期
异银杏素 阻止U4、U5、U6三联snRNP的募集，导致剪接体前A复合物的停滞 多种癌症 临床前
E7820 靶向RBM39，影响RNA剪接和血管生成 多种癌症 临床Ⅱ期

近期，研究团队在人类癌细胞中系统性地敲 合可导致 mRNA 降解，抑制蛋白质表达。此外，
低 305 个剪接体成分和调节因子，并重建调控不同 ASO 还可通过空间位阻效应影响 pre-mRNA 剪接，
类别选择性剪接决策的功能性剪接因子网络 。这 调控基因翻译，达到治疗疾病的目的 。ASO 药物
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项研究揭示了剪接因子交叉调节的复杂回路，并发 基于空间位阻机制，可与转录本中的特定序列结
现晚期组装的 U4/U6.U5 snRNP 复合物的精确结构 合，阻碍或干扰其正常功能，既可上调也可下调基
对剪接位点配对起关键作用。此外，研究还发现 因表达 。其最广泛的应用是与 pre-mRNA 结合，
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U1 snRNP 蛋白成分在调节外显子定义和 A5'SS 选 改变剪接体剪切位置，选择性排除或保留特定外显
择中前所未有的分工。这些发现为探索剪接调节 子；还可通过靶向 AUG 起始密码子破坏翻译启动，
机制提供资源，表明靶向剪接体核心组分和调节因 或靶向 uORF 激活 pORF 翻译。
子可影响肿瘤细胞可变剪接，改变其生物学行为， Ma 等 [48] 研究发现，一种高效的 cEt/DNA ASO
为抗癌治疗提供理论基础和潜在靶点。 能够诱导丙酮酸激酶 M（pyruvate kinase M，PKM）
3.2 反义寡核苷酸（ASO）疗法 的剪接，将其从与癌症相关的 PKM2 同种型转换为
ASO 是单链寡核苷酸分子，由 18 到 30 个核 PKM1，从而抑制 HCC 细胞的增殖。这种 PKM 同
苷酸组成，可以是 DNA、RNA 或 DNA 与 RNA 的 种型转换能够增加丙酮酸激酶活性，进而改变葡萄
杂合体。ASO 进入细胞后，能与特定靶序列互补结 糖代谢。在原位 HCC 异种移植小鼠模型中，该
合。在核糖核酸酶 H1（RNase H1）作用下，这种结 ASO 能够显著抑制肿瘤生长。此外，在遗传 HCC