Page 32 - 《中国药科大学学报》2026年第2期
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               嘧啶序列及       3'ss，从而驱动早期剪接体复合物（E                  其通过调控      GCH1/STK39 等基因的可变剪接来驱
               complex）的组装。Prp5 作为       RNA  解旋酶介导预剪           动肿瘤生长 。此外，SRSF2 的突变还可异常激活
                                                                           [30]
               接体构象变化，确保          U2 snRNP  稳定结合及      U2-BS    无义介导的      mRNA   衰变（nonsense-mediated mRNA
               螺旋形成，精确调控剪接催化 。                                  decay，NMD）通路，导致正常         mRNA   过度降解及未
                                         [22]
                    在真核生物的基因表达调控中，前体                  mRNA      成熟血细胞累积，从而促进血液肿瘤的发生                       [31] 。
               的剪接还涉及多种分子机制，包括顺式作用元件和                           U2AF1 S34F  突变与肺腺癌        ROS1 易位显著共现，
               反式作用因子的相互作用。顺式元件包括外显子/                           优先结合含       CAG  基序的    3'ss 并诱导外显子跳跃，
               内含子区域的增强子（ESE/ISE）和沉默子（ESS/                      促进   EMT  相关基因表达及         SLC34A2-ROS1 异常
               ISS）；反式因子如       SR（serine and arginine-rich，SR）  剪接，进而增强肿瘤侵袭性           [32−33] 。综上，核心剪接体
               蛋白（含    RRM-RS   结构域）通过招募         U1 snRNP  和    组分的功能异常通过重塑             RNA  加工网络驱动肿瘤
               U2AF  促进剪接体组装，其结合            ESE  可精确锚定剪         发生，为靶向剪接动态调控的精准治疗提供新方向。
                      [23]
               接位点 。hnRNPs（如        A1）则通过结合       ESE/ISS  双    2.2    剪接因子的改变（alterations in splicing factors）
               向调控剪接，既能促进外显子包含，也可介导外显                                剪接因子通过调控         pre-mRNA  精准加工维持
               子跳跃，同时参与         miRNA  加工   [24−25] 。该调控网络      基因表达稳态，其功能异常（如表达失调、活性改
               通过元件-因子特异性互作精细控制剪接异构体生                           变）导致广泛的可变剪接错误，进而产生促癌蛋白
               成，保障基因表达准确性。                                     异构体，驱动肿瘤恶性进展。在卵巢癌中，BUD31
                                                                作为   Myc 合成致死基因异常高表达。其通过维持
                2    可变剪接与肿瘤发生发展
                                                                BCL2L12 基因的全长剪接异构体，抑制外显子跳

                2.1    核 心 剪 接 体 的 改 变 （ alterations  of  the  core  跃，促进肿瘤细胞存活。BUD31 的表达水平与卵巢
               spliceosome）                                     癌患者的不良预后显著相关              [34−35] ；在肺癌等多种实
                    剪 接 体 组 分 （ 如   SF3B1、 SRSF2、 U2AF1 和       体瘤中，PUF60 通过调控         CDC25C  的剪接来维持细
               ZRSR2）的频发突变在血液肿瘤和实体瘤中发挥致                         胞周期    G /M 2  转换。PUF60 缺失将导致         CDC25C
               癌作用。SF3B1 作为高频突变基因，在乳腺癌                          的外显子     3 发生跳跃，进而引起        mRNA   的降解。此
               （3%）、胰腺癌（3%）、皮肤黑色素瘤（31%）及葡萄膜                     外，血清中     PUF60 的抗体水平与肿瘤的进展呈正相
                                        [26]
               黑色素瘤（20%）中显著富集 。其在雌激素受体阳                         关，这表明     PUF60 不仅有成为治疗靶点的潜力，还
               性（ER ）乳腺癌中通过诱导异常                3'ss 选择，导致       可能作为诊断标志物 ；USP39 作为去泛素化酶，
                     +
                                                                                    [36]
               PPP2R5A  和  MAP3K7 等关键抑制因子剪接缺陷，                  在肝癌中通过剪接体依赖机制诱导                 KANK2 致癌剪
               从而激活蛋白激酶          B（protein kinase B，PKB）和核      接转换，并与       SRSF6/HNRNPC   互作调控外显子选
               因子   κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）致癌信号，       择，同时，USP39 通过稳定         ZEB1 蛋白来促进上皮−
               协同   PIK3CA  突变加速肿瘤进展，并与不良预后相                    间质转化（EMT）进程。研究发现，USP39 的缺失可
               关  [27] 。此外，SF3B1 的  K700E  突变破坏了       SF3B1    显著抑制     HCC  增殖转移    [37−38] 。总的来说，这些因子
               与  SUGP1（SURP and G-patch domain containing 1）   通过干扰如       BCL2L12、CDC25C、ZEB1 等关键基
               的相互作用，从而改变剪接体对分支位点的识别，                           因的剪接保真性，共同介导细胞周期紊乱、凋亡抵
               使其更倾向于选择新的或较弱的分支位点。这些                            抗及侵袭转移等表型，其机制研究为开发基于剪接
               新的分支位点虽然靠近自然位点，但与                   U2 snRNA     调控的肿瘤靶向治疗策略提供了分子基础。
               配对能力更强或聚嘧啶束更丰富。这种不精确的                             2.3    剪接部位的突变（mutations in splice sites）
               分支位点识别会导致剪接异常，使剪接体在处理前                                经典剪接位点（5'ss-GT/3'ss-AG）的突变可破坏
               体  mRNA  时更容易受剪接抑制剂（如              Spliceostatin  前体  mRNA  正常加工，在多种恶性肿瘤中诱发致癌
               A）影响，从而增加肿瘤细胞对药物的敏感性。这一                          性剪接异常。TP53 基因内含子              7/6/3 的剪接位点
               机制揭示了靶向剪接体复合物的治疗潜力                   [28−29] 。   突变导致截短型        p53 蛋白生成，其保守序列变异是
                    在 人 类 肝 细 胞 癌 （ hepatocellular  carcinoma，  HCC  中  TP53 失活的重要机制 。全基因组分析揭
                                                                                           [39]
               HCC）中，SRSF2 呈现过表达且与恶性进展呈正相关。                     示  HCC  存在  94 个剪接相关遗传变异，而            BAP1 生
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