Page 34 - 《中国药科大学学报》2026年第2期

160 学报 Journal of China Pharmaceutical University 2026, 57(2): 155 − 162 第 57 卷

小鼠模型中，一种替代性的鼠特异性 ASO 能够诱 适应证和显著的治疗潜力。随着临床试验的不断
导 PKM 剪接转换，抑制肿瘤生长，并且未观察到明 推进，AZD-9150 有望为多种肿瘤患者提供新的治
显毒性。这些结果为基于 ASO 的 HCC 剪接疗法 疗选择。
奠定基础。 3.3 肿瘤耐药性和免疫逃逸
AZD-9150 是一种 ASO 类 STAT3 抑制剂，通 近年来，RNA 剪接在肿瘤耐药性和免疫逃
过与 STAT3 mRNA 结合促其降解，抑制 STAT3 蛋 逸中的作用受到关注。多种药物通过调控剪接因
白表达 。STAT3 在多种肿瘤中异常表达，影响炎 子或 RNA 修饰酶影响肿瘤细胞耐药性和免疫原
[49]
症 、 抗 病 毒 及 抗 肿 瘤 免 疫 。 AZD-9150 可 抑 制 性。例如，吉西他滨和顺铂调控剪接因子影响耐药
STAT3，诱导肿瘤细胞凋亡，阻止其生长，并重塑肿 性 [52] ；Indisulam 和 MS-023 通过降解 RBM39 或抑
[50]
瘤微环境，增强免疫反应 。与抗 PD-L1 联用时， 制 PRMTs 活性诱导新抗原，激活免疫反应；PD-
[51]
能抑制肿瘤生长，增强抗肿瘤活性 。临床前研究 L1 新型剪接亚型 PD-L1∆3 与乳腺癌免疫治疗及预
显示，AZD-9150 对多种肿瘤有显著抑制作用，适应 后相关；PTBP3 诱导 ΔIL-18 产生促进免疫抑制；
证涵盖非小细胞肺癌、晚期结直肠癌、胰腺癌等，临 HER2 剪接变体降低曲妥珠单抗敏感性。这些研究
床最高阶段为Ⅱ期。AZD-9150 的开发和临床试验 为克服肿瘤耐药性、增强免疫治疗效果提供了新策
表明，其作为一种潜在的抗肿瘤药物，具有广泛的 略和靶点（表 3）。

表 3 肿瘤耐药性和免疫逃逸相关药物
靶点名称 药物名称 作用机制 适应证 耐药性
SRSF1 吉西他滨 吉西他滨上调SRSF1，促MNK2转MNK2b，磷酸化eIF4E，减少凋亡，导致耐药 胰导管腺癌 耐药性增强
顺铂通过涉及Tip60、SRPK1和SRPK2的机制，促使低乙酰化和磷酸化形式的SRSF2在
SRSF2 肺癌 敏感性增强
顺铂 细胞内积累并调控SRPK2表达
SRPK1 顺铂影响SRPK1乙酰化与磷酸化，促进抗凋亡变异剪接 乳腺癌 敏感性增强
RBM39 Indisulam Indisulam降解剪接因子RBM39诱导抗肿瘤免疫 多种实体瘤 敏感性增强
+
PTBP3高表达诱导ES产生截短型ΔIL-18，ΔIL-18下调CD8 T细胞中FBXO38的表达，抑
PTBP3 PD-1 胆囊癌 耐药性增强
制PD-1降解
HER2 曲妥珠单抗 HER2基因外显子16跳跃，改变HER2蛋白结构 多种实体瘤 耐药性增强

具 体 而 言 ， 吉 西 他 滨 可 上 调 SRSF1， 促 使 且与 PD-1 抗体联用可显著增强多肿瘤模型疗效 。
[57]
MNK2（MAP kinase-interacting kinase 2，MNK2）转 程序性死亡配体 1（programmed cell death ligand
变 为 MNK2b， MNK2b 磷 酸 化 真 核 起 始 因 子 4E 1，PD-L1）新型剪接亚型 PD-L1∆3 因缺失外显子 3
（eukaryotic translation initiation factor 4E，eIF4E），减 而缺乏与 PD-1 结合的关键免疫球蛋白可变区
少 药 物 诱 导 的 凋 亡 ， 导 致 耐 药 [53] ； 顺 铂 可 改 变 （immunoglobulin variable region，IgV）结构域。该
SRSF2 的乙酰化和磷酸化，增强肺癌细胞对顺铂的 亚型在乳腺癌患者中表达显著高于正常组织，其高
[54]
敏感性 ，耐药细胞中，顺铂可增加 SRPK1 的磷酸 表达与较低免疫治疗反应率相关，可能成为预测免
化 和 激 酶 活 性 ， 促 进 抗 凋 亡 剪 接 ， 但 通 过 增 强 疫治疗反应的生物标志物。同时，PD-L1∆3 表达水
SRPK1 乙酰化或抑制其激酶活性，可恢复对顺铂的 平与患者整体生存率呈负相关，对乳腺癌预后评估
敏感性 。 具有潜在价值 。
[58]
[55]
Indisulam 则是通过降解剪接因子 RBM39 激 胆囊癌中剪接因子 PTBP3 高表达，诱导 IL-
活抗肿瘤免疫，增强免疫检查点阻断疗效。该药物 18 基因外显子 6 跳跃，产生截短型 ΔIL-18。ΔIL-
Ⅰ期试验显示安全性可控，但单药效果有限，目前 18 通过下调 CD8 T + 细胞中 FBXO38 的表达，抑制
欧美正推进Ⅱ期实体瘤试验，但其联合免疫检查点 PD-1 的泛素化降解，导致 PD-1 在 T 细胞表面累
抑制剂潜力突出 。MS-023 作为Ⅰ型 PRMTs 强效 积，促进免疫抑制性微环境形成 。HER2 基因外
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抑制剂，通过抑制 H4R3me2a 修饰调控 RNA 剪接 显子 16 跳跃，可能降低癌细胞对 HER2 靶向治疗
激活抗肿瘤免疫。体外实验表明，该药物在低浓度 药物曲妥珠单抗的敏感性，这种剪接变体可能改变
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下抑制 MCF7/HEK293 细胞生长并诱导形态改变， HER2 蛋白结构，进而影响药物的结合和疗效 。