Page 23 - 《中国药科大学学报》2025年第5期

第 56 卷第 5 期 胡浙棋，等：第二代蛋白精氨酸甲基转移酶 5 抑制剂的研究进展 555

合物是其类似物 AZD3470，体外细胞实验发现， 抗肿瘤药物，其研究处于临床前或早期临床研究
AZD3470 在 225 种 MTAP 缺失的肿瘤细胞中展现 阶 段 ， 尚 无 相 关 药 物 获 批 上 市 。 同 时 ， 第 二 代
了较好的抗肿瘤活性。在 MTAP 缺失的异种移植 PRMT5 抑制剂也是继 PARP 抑制剂之后有希望的
模型中，AZD3470 展示了剂量依赖性的肿瘤生长抑 “合成致死”疗法药物，在 MTAP 缺失的实体瘤和血
制效果，sDMA 水平降低超过 90%，并且未观察到 液瘤中表现出广阔的治疗前景，有望为癌症患者提
显著的体重减轻。此外，在 93 个 MTAP 缺失患者 供新的治疗选择。
来源的异种移植（patient-derived xenografts, PDX）
模型中，AZD3470 在 59% 的模型中表现出了显著 References
的抗肿瘤效果。针对肿瘤完全消退的 PDX 模型， [1] Fong JY, Pignata L, Goy PA, et al. Therapeutic targeting of
当 AZD3470 停止给药后并未出现肿瘤反弹，保持 RNA splicing catalysis through inhibition of protein arginine
了持久的治疗效果。 methylation[J]. Cancer Cell, 2019, 36(2): 194-209. e9.
[2] Liang ZZ, Wen CW, Jiang HY, et al. Protein arginine methyl-
基于上述临床前试验结果，AZD3470 已被 FDA
transferase 5 functions via interacting proteins[J]. Front Cell
批准针对 MTAP 缺陷型实体瘤患者（NCT06130553） Dev Biol, 2021, 9: 725301.
和复发/难治性霍奇金淋巴瘤患者（NCT06137144） [3] Kim H, Ronai ZA. PRMT5 function and targeting in cancer[J].
Cell Stress, 2020, 4(8): 199-215.
进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验 [37−38] 。2024 年 4 月 10 日，据中国
[4] Wu Q, Schapira M, Arrowsmith CH, et al. Protein arginine
国家药监局药品审评中心官网公示（CTR20241176）， methylation: from enigmatic functions to therapeutic
阿斯利康申报的Ⅰ类新药 AZD3470 薄膜衣片已在 targeting[J]. Nat Rev Drug Discov, 2021, 20(7): 509-530.
[5] Feustel K, Falchook GS. Protein arginine methyltransferase 5
中国获批临床试验，拟开发治疗 MTAP 缺陷型晚期
(PRMT5) inhibitors in oncology clinical trials: a review[J]. J
/转移性实体瘤。 Immunother Precis Oncol, 2022, 5(3): 58-67.
[6] Tang YX, Huang SH, Chen XX, et al. Design, synthesis and bi-
4 结论与展望 ological evaluation of novel and potent protein arginine methyl-
transferases 5 inhibitors for cancer therapy[J]. Molecules, 2022,
近年来，国内外已有多款第二代 PRMT5 抑制 27(19): 6637.
剂进入临床研究阶段，不仅在单一药物的疗效上有 [7] Li H, Zou Y, Song L, et al. Research progress in small molecu-
所提升，更在联合治疗策略中展现出巨大的应用潜 lar inhibitors of PRMT5[J]. Chin Pharm J(中国药学杂志),
2022, 57(7): 517-523.
力。例如，第二代 PRMT5 抑制剂 MRTX-1719 与
[8] Siu LL, Rasco DW, Vinay SP, et al. 438O METEOR-1: a phase
免疫治疗（如抗 PD-1 单抗）联合用药，有望在 MTAP I study of GSK3326595, a first-in-class protein arginine methyl-
缺失的肿瘤中激活抗肿瘤免疫反应，从而改善 transferase 5 (PRMT5) inhibitor, in advanced solid tumours[J].
Ann Oncol, 2019, 30: v159.
[39]
MTAP 缺失患者的预后 。
[9] Engstrom LD, Aranda R, Waters L, et al. MRTX1719 is an
然而，部分化合物对于脑部肿瘤的治疗缺乏足 MTA-cooperative PRMT5 inhibitor that exhibits synthetic
够的疗效，因此仍需进一步研究以优化疗效和安全 lethality in preclinical models and patients with MTAP-deleted
cancer[J]. Cancer Discov, 2023, 13(11): 2412-2431.
性，如在设计分子的时候应用人工智能驱动的化合
[10] Kryukov GV, Wilson FH, Ruth JR, et al. MTAP deletion con-
物透脑预测模型，提高透脑化合物的设计效率。此 fers enhanced dependency on the PRMT5 arginine methyltrans-
外，第二代 PRMT5 抑制剂也可能面临着一些耐药 ferase in cancer cells[J]. Science, 2016, 351(6278): 1214-1218.
性问题，例如，肿瘤细胞内 PRMT5 基因突变或表达 [11] Fan N, Zhang Y, Zou SY. Methylthioadenosine phosphorylase
deficiency in tumors: a compelling therapeutic target[J]. Front
水平的改变，会降低其对 PRMT5 抑制剂的敏感性； Cell Dev Biol, 2023, 11: 1173356.
肿瘤细胞通过改变代谢途径增加 SAM 的合成，从 [12] Menezes WP, Silva VAO, Gomes INF, et al. Loss of 5'-
而减弱 MTAP 缺失对 PRMT5 的影响；肿瘤细胞还 methylthioadenosine phosphorylase (MTAP) is frequent in
high-grade gliomas; nevertheless, it is not associated with high-
可能通过激活 PRMT1、PRMT9 等其他的 PRMTs
er tumor aggressiveness[J]. Cells, 2020, 9(2): 492.
来代偿 PRMT5 的功能。需要开发全新作用模式 [13] Bertino JR, Waud WR, Parker WB, et al. Targeting tumors that
的 PRMT5 抑制剂或基于代偿通路设计药物分子来 lack methylthioadenosine phosphorylase (MTAP) activity: cur-
rent strategies[J]. Cancer Biol Ther, 2011, 11(7): 627-632.
克服耐药性。
[14] Bray C, Balcells C, McNeish IA, et al. The potential and chal-
综上，第二代 PRMT5 抑制剂是一类新兴的 lenges of targeting MTAP-negative cancers beyond synthetic