Page 18 - 《中国药科大学学报》2025年第5期

550 学报 Journal of China Pharmaceutical University 2025, 56(5): 548 − 556 第 56 卷

复合物晶体结构为例来说明第二代 PRMT5 抑制剂
结合 PRMT5•MTA 复合物的结构基础。如图 2-A
所示，在 PRMT5•SAM 复合物中，Lys333 通过盐桥
MTAP 15%的癌症患者中出现
MTAP缺失 与 SAM 的羧基和 Glu435 形成较强的极性相互作
用，其中 Glu435 与底物 H4 蛋白的胍基形成盐桥。
MTA累积
当第二代 PRMT5 抑制剂结合到蛋白活性口袋中则
MTR-1P 第二代 引起了部分氨基酸侧链发生偏转，通过分析两个复
PRMT5
抑制剂 合物的叠合图（图 2-B）可以发现，F1 导致 Glu435
侧链向 SAM 口袋移动，从而导致 SAM 与 Glu435
PRMT5
之间的空间冲突。此外，F1 还促使 Lys333 远离
MAT2A
SAM 结合位点，破坏了 SAM 与 Lys333 之间的关
甲基化 SAM 键盐桥相互作用。因此，F1 虽然无法结合
基因转录、DNA复制、 甲硫氨酸 PRMT5•
基因组完整性缺陷 SAM 复合物，却能结合 PRMT5•MTA 复合物，这就
图 1 正常细胞和 MTAP 敲除的肿瘤细胞之间甲硫氨酸途径的区别 可以解释 F1 对 PRMT5•MTA 复合物的选择性。另
PRMT5：蛋白质精氨酸甲基转移酶 5；MTAP：甲硫腺苷磷酸化酶； 一方面，F1 与 MTA 中的二价硫原子形成了有利的
MTA： 甲硫腺苷；MAT2A：甲硫氨酸腺苷转移酶 2A；MTR-1P：5-甲
基硫腺苷-1-磷酸；SAM：S-腺苷甲硫氨酸 极性相互作用；相比之下，F1 中质子化的伯胺很可
能与 SAM 中带正电荷的等效三价硫原子之间存在
2 PRMT5∙MTA 复合物的结构基础
排斥作用，这就进一步解释了 F1 对 PRMT5•MTA
以 PRMT5•SAM-H4 多肽和 PRMT5•MTA-F1 的选择性结合。

A B
SAM
SAM
Clash

MTA
K333
E435 K333
E435
NH 2
H4 peptide N
NH
O F1
F1
图 2 PRMT5•SAM 与 PRMT5•MTA 复合物的结构差异
A：PRMT5•SAM-H4 多肽复合物晶体结构（PDB ID: 4GQB，H4 多肽显示为黄色，紫红色虚线表示盐桥）；B：PRMT5•MTA-F1 复合物晶体结构
（PDB ID: 7S0U）与 PRMT5•SAM-H4 多肽复合物晶体结构的叠合图（蓝绿色棍状模型为 SAM，绿色棍状模型为 MTA，黄色棍状模型为 H4 多
肽，灰白色棍状模型为片段分子 F1）

3 第二代 PRMT5 抑制剂的研究进展 3.1 MRTX-1719（BMS-986504）
MRTX-1719 是由 Mirati 公司（已被百时美施
能够特异性结合 PRMT5•MTA 复合物的化合
贵宝公司收购）最早公开的第二代 PRMT5 抑制剂，
物（即第二代 PRMT5 抑制剂，也称为 MTA 协同型
该化合物通过片段筛选和片段优化策略获得。研
PRMT5 抑制剂）可以选择性地抑制 MTAP 缺失肿
究团队最初采用表面等离子共振技术，将 PRMT5
瘤细胞的生长，而不影响 MTAP 野生型细胞中的 蛋白固定在传感器芯片表面，并通过向缓冲液中添

PRMT5 活性，这不仅避免了对造血系统和其他正 加 20 μmol/L MTA 以形成 PRMT5•MTA 复合物，
常细胞的潜在毒性，还显著提高了治疗的安全性。 从而筛选市售片段库，最终确定了 24 个 K ≤ 500
d
因此，靶向 MTAP 缺失的肿瘤细胞是“合成致死”策 μmol/L 的命中化合物。在构建片段库时，研究团队
略的重要应用之一，为实现肿瘤精准治疗提供了一 特别考虑了化合物的弱碱性（pK ≤ 7），因为 PRMT5
a
种有效的途径 。 口袋中存在酸性的“双 E 环”。最后通过 X 射线晶
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