Page 20 - 《中国药科大学学报》2025年第5期

552 学报 Journal of China Pharmaceutical University 2025, 56(5): 548 − 556 第 56 卷

2023 年 4 月 20 日，MRTX-1719 被美国食品药 者的 [ C]-MRTX-1719 物质平衡实验已于 2024 年
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物管理局（FDA）授予孤儿药称号，用于治疗间皮 11 月登记临床试验（NCT06672523）。
瘤。在 2024 年结束的美国癌症研究协会分子靶标 3.2 AMG193
与癌症治疗学研讨会中，百时美施贵宝公司旗下的 AMG193 是由安进公司开发的具有脑部渗透
Mirati 公司公布了 MRTX-1719 首次人体试验的临 性的第二代 PRMT5 抑制剂 。该公司基于 DNA
[21]
床数据，这是一项在晚期实体瘤纯合子 MTAP 缺失 编码库技术发现了苗头化合物 Hit 1，在细胞抗增殖
患者中的Ⅰ/Ⅱ期多重扩展队列研究结果，终点是安 实验中，Hit 1 对于 MTAP 敲除的 HCT-116 细胞具
全性、药代动力学和临床活性（NCT05245500）。在 有显著抑制作用（IC = 9.23 μmol/L），而对野生型
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入组的 107 名患者中，整体客观缓解率（objective HCT-116 的抑制作用较小，选择性达到 3.6 倍。通
response rate, ORR）为 19.6%（21/107），其中非小细 过在喹啉环的 3 位置引入甲基，并将酰胺 N 上的双
胞 肺 癌 （ non small cell lung cancer, NSCLC） 患 者 取代苄基进行生物电子等排替换，得到了 AM-9747，
0
ORR 为 30%（6/20）、胰腺导管腺癌（pancreatic ductal 其对 MTAP 缺失细胞的 IC 达到 0.040 μmol/L，
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adenocarcinoma, PDAC）患者 ORR 为 10%（3/30）， 选择性提高到 21 倍 。进一步通过基于结构和性
[22]
间皮瘤患者 ORR 为 42.9%（3/7），胆管癌（biliary 质的药物设计开展先导化合物优化，获得了三环
tract carcinoma, BTC）患者 ORR 为 22%（2/9）。总 类化合物 AMG193（图 5）。该化合物对 MTAP 缺
体来说，MRTX-1719 在首次人体研究中表现出了 失细胞的 IC 为 0 0.107 μmol/L，选择性进一步提高
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良好的耐受性，并且在多种肿瘤中观察到抗肿瘤活 到 40 倍，在多个物种中表现出良好的口服生物利
性。目前，一项评价纯合子 MTAP 缺失晚期实体瘤患 用度。

H 2 N O CF 3

CF 3
Lead
Hit to lead N optimization
O O O O
F N N N
N O N
N NH 2 N NH 2 N NH 2
N
Hit 1 AM-9747 AMG193
HCT-116 MTAP-null viability IC 50 =9.23 μmol/L HCT-116 MTAP-null viability IC 50 =40 nmol/L HCT-116 MTAP-null viability IC 50 =107 nmol/L
Viability selectivity: 3.6-fold Viability selectivity: 21-fold Viability selectivity: 40-fold
图 5 AMG193 的结构衍变过程

由晶体结构可知（图 6），AMG193 中的氨基-二 二价硫原子则同时与 AMG193 中二氢呋喃的亚甲
氢呋喃并 [1,7] 萘啶母核占据了 PRMT5 的底物结 基和氨基形成范德华相互作用。此外，二氢呋喃
合位点，分别与 Glu444 侧链形成较强的极性相互 并 [1,7] 萘啶与 Trp579 和 Phe327 的侧链之间存在

作用，与 Glu435 的主链羰基形成氢键。MTA 中的 π–π 堆积作用，同时二氢呋喃的氧原子与 Lys333 的
氨基侧链形成了氢键。与 F1 一样，AMG193 的
F577 F300
V326
K333 结合使得 Lys333 远离了 SAM 结合位点，稳定了其
E435
F327 与 PRMT5•MTA 复合物的相互作用，这就解释了
W579 A301 AMG193 具有较好活性与选择性的原因。
MTA Y304
F580 在人类细胞系和患者来源的异种移植模型
中，AMG193 显示出显著的抗肿瘤活性和良好的
E444 L312
Q309 耐受性，且对正常造血细胞谱系无明显影响。目

图 6 AMG193 与 PRMT5 的结合模式（PDB: 9C10），其中绿色棍 前 AMG193 处于多项Ⅰ/Ⅱ期临床试验，包括评估
状模型表示 MTA，黄色棍状模型表示 AMG193，绿色虚线表示氢键；
橙色虚线表示 π–π 堆积作用 其单独使用以及与多西他赛联用时在 MTAP 缺失