Page 22 - 《中国药科大学学报》2025年第5期

554 学报 Journal of China Pharmaceutical University 2025, 56(5): 548 − 556 第 56 卷

420 nmol/L，相比 MTAP 野生型的选择性：14 倍）。 55 倍），在灵长类动物脑脊液中的药物暴露量为血
另外，通过 X 射线晶体衍射实验发现化合物 6 的反 浆水平的 50% ~ 110%，并且与 TNG908（GI = 120
50
式-2-苯基和 5-甲基哌啶环在结合口袋中相对于 nmol/L，与 MTAP 缺失选择性：15 倍）相比，TNG456
Hit 2 几乎旋转了 180°，使得苯环朝向溶剂区域，并 的活性和选择性显著增加。近期，Tango Therapeutics
且在后续的研究过程中发现化合物 6 的衍生物中 详细披露了另一个候选化合物 TNG462 的发现
5-甲基哌啶环的构象都与其保持了一致。最后将苯 过程 。相较于 TNG908，TNG462 在体外活性方
[33]
环替换为双环结构，发现苯并噻唑（TNG908）的活
面表现出显著提升（MTAP-null sDMA IC = 800
50
性 有 了 进 一 步 提 高 （ MTAP-null sDMA IC = 9 pmol/L，MTAP-null viability IC =4 nmol/L，相对于
50
50
nmol/L，MTAP-null viability IC =100 nmol/L，相比
50 MTAP 野生型的选择性提升了 45 倍）。此外，其类
MTAP 野生型的选择性：15 倍） [30−31] 。在不同物种
似 物 与 PRMT5 •MTA 复 合 物 的 晶 体 结 构 显 示
的体内药代动力学实验中，TNG908 表现出低至中
（PDB: 9N3Q），N-甲基哌啶片段中质子化的氮原子
等的清除率和中等至较高的生物利用度。在包括
与 Glu320 之间形成了盐桥相互作用，这一特征可
GBM 和 NSCLC 模型在内的异种移植瘤模型中，
能是导致活性显著增强的关键因素之一。TNG462
TNG908 均显示出显著的抗肿瘤活性，并在结直肠
的Ⅰ/Ⅱ期临床数据（NCT05732831）显示，TNG462
癌模型中表现出较好的疗效 。
[32]
在多种癌症中表现出显著而持久的疗效，并具有良
基于优异的临床前研究结果，TNG908 被选为
好的安全性和耐受性，显示出潜在的同类最佳特
候选药物进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验，以评估其在 MTAP
征。基于这些积极结果，公司正加速推进至下一阶
缺失型的晚期或转移性实体瘤患者上的安全性、耐
段的开发。
受性和初步疗效（NCT05275478、NCT05732831）。
2022 年 5 月 12 日，FDA 授予 TNG908 孤儿药称号 3.4 AZD3470
用 于 治 疗 MTAP 缺 失 的 恶 性 神 经 胶 质 瘤 。 据 AZD3470 是阿斯利康公司开发的一款特异性
2024 年 11 月披露的临床数据显示，尽管 TNG908 靶向 PRMT5•MTA 复合物的二代 PRMT5 抑制剂，
在非中枢神经系统实体瘤（包括 NSCLC 和胰腺癌） 可减少一代 PRMT5 抑制剂的血液毒性等不良作
中具有一定的临床抗肿瘤活性且耐受性良好，但在 用，提高治疗指数 [34−35] 。据研究团队公开报道的文
[36]
GBM 临床试验中，药物缺乏足够的脑内暴露阈值 献披露（图 8） ，公司首先通过高通量筛选技术获
使得疗效不佳。因此，该公司停止了 TNG908 的临 得了对 PRMT5•MTA 复合物具有一定抑制活性的
床开发，转而开发 TNG456（结构未公开）。TNG456 苗头化合物 Hit 3，经过多轮的结构优化获得了 AZ-
是一种新一代脑渗透 MTA 协同型 PRMT5 抑制 PRMT5i-1， 该 化 合 物 对 HCT-116 MTAP-null 细 胞 的
剂，对 GBM、NSCLC 和其他实体瘤具有更好的疗 sDMA 抑制活性 IC 高达 5.5 nmol/L，是野生型细
0
5
效和选择性（GI = 20 nmol/L，MTAP 缺失选择性： 胞 IC 的 0 55 倍。阿斯利康公司最终推进临床的化
50
5
F F

O O
N N NH 2 N N NH 2
O H
H N N N O N N O N
F N H S NH 2 H F H F
O N NH
F
Hit 3 AZ-PRMT5i-1 AZD3470
PRMT5•MTA IC 50 =29 nmol/L HCT-116 MTAP-null sDMA IC 50 =5.5 nmol/L PRMT5•MTA IC 50 =6 nmol/L
PRMT5•SAM IC 50 =99 nmol/L sDMA selectivity vs HCT-116 MTAP-WT : 55-fold HCT-116 MTAP-null sDMA IC 50 =5.9 nmol/L
HCT-116 MTAP-null sDMA IC 50 =660 nmol/L HCT-116 MTAP-WT sDMA IC 50 =200 nmol/L
HCT-116 MTAP-WT sDMA IC 50 =4.4 μmol/L HCT-116 MTAP-null viability IC 50 =240 nmol/L
HCT-116 MTAP-WT viability IC 50 =6 100 nmol/L

图 8 AZD3470 的结构衍变过程
HCT-116 MTAP-WT ：MTAP 野生型的 HCT-116 细胞