Page 19 - 《中国药科大学学报》2025年第5期

第 56 卷第 5 期 胡浙棋，等：第二代蛋白精氨酸甲基转移酶 5 抑制剂的研究进展 551

体衍射获得了 5 个复合物结构 。其中，片段 1（F1） K = 10 μmol/L; PRMT5 •SAM K = 51 μmol/L;
[18]
d
d
被选为苗头分子用于后续优化（图 3，PRMT5•MTA LE/LLE = 0.54/4.9）。

A F327 B
E435
K333
S578

MTA L437
W579
E444

图 3 片段 F1 与 PRMT5•MTA 的复合物晶体结构（PDB: 7S0U）
A：片段 F1 在 PRMT5•MTA 中的结合模式，红色圆圈表示活性口袋中的酸性“双 E 环”，即 Glu435 和 Glu444，图中绿色棍状模型为 MTA，紫
色棍状模型为片段 F1，橙色条带模型为 PRMT5 蛋白，绿色虚线表示氢键，橙色虚线表示在 π–π 堆积作用；B：蛋白表面静电势图，红色表示静
电势为负值的区域，蓝色表示静电势为正值的区域，蓝色箭头表示片段的优化方向

由晶体结构可知，F1 分别与 PRMT5 的 Glu435 细胞的增殖（IC =10，12 nmol/L）和 sDMA 生成
50
侧链与 Lys333 侧链形成氢键。此外，F1 中质子化 （ IC =3， 8 nmol/L） 均 有 较 强 的 抑 制 活 性 ， 而 对
50
的伯胺分别与 Glu444 侧链形成离子键，与 Glu435 MTAP 野生型细胞的活性较弱（图 4）。在 CD-1 小
主链羰基形成氢键，同时与 MTA 的硫原子形成紧 鼠、比格犬和食蟹猴中进一步评估了 MRTX-9768

密的范德华相互作用。观察 F1 的共晶结构发现 和 MRTX-1719 的药代动力学性质，显示 MRTX-
F1 中酞嗪环的 6 位附近存在较大的空腔，适合作为 1719 具有更好的口服生物利用度，因此研究团队
片段生长点，随后他们探索了一系列五元、六元芳 最终选择 MRTX-1719 做进一步的药效实验。在
环和芳杂环，活性都有不同程度的提高，其中甲基 MTAP/CDKN2A 缺失的 Lu-99 小鼠肺癌异种移植
吡唑（1）的活性相比 F1 提高了 330 倍。通过化合 瘤模型中，MRTX-1719 剂量依赖性地抑制了小鼠
物 1 的复合物晶体结构发现，甲基吡唑的 5 位是另 体内肿瘤的生长，在 50 和 100 mg/kg 的给药剂量下
一个片段生长的位点，通过探索不同取代的芳环得 （po，qd），肿瘤生长抑制率分别达到了 86% 和 88%。
到了 MRTX-9768 和 MRTX-1719。细胞实验表明， 与体内药效结果一致，MRTX-1719 也显著降低了
MRTX-9768 和 MRTX-1719 对 于 HCT-116 MTAP-null 肿瘤组织内的 sDMA 水平 [19−20] 。

NH 2 N NH 2 N NH 2
N N
N 6 N 5 N
NH NH NH
O O O
F1 1 2
PRMT5•MTA K d =10 μmol/L PRMT5•MTA K d =5.0 nmol/L HCT-116 MTAP-null IC 50 =2 470 nmol/L

N NH 2 N NH 2 N NH 2
N N N
NC N NC N NC N
NH
F NH F F NH
O O O O
Cl
3 MRTX-9768 MRTX-1719
HCT-116 MTAP-null IC 50 =761 nmol/L HCT-116 MTAP-null IC 50 =10.0 nmol/L HCT-116 MTAP-null IC 50 =8.0 nmol/L

图 4 MRTX-1719 的结构衍变过程
HCT-116 MTAP-null ：MTAP 缺失的 HCT-116 细胞