Page 17 - 《中国药科大学学报》2025年第5期

第 56 卷第 5 期 胡浙棋，等：第二代蛋白精氨酸甲基转移酶 5 抑制剂的研究进展 549

精氨酸甲基化作为一种常见的翻译后修饰方 inhibitor 2A, CDKN2A）的缺失通常伴随着甲硫腺
式，主要受蛋白精氨酸甲基转移酶（protein arginine 苷磷酸化酶（5-methylthioadenosine phosphorylase,
[10]
methyltransferase，PRMTs）家族的调控。PRMTs 通 MTAP）的共缺失 ，这使得 MTAP 缺失的肿瘤细
过甲基化组蛋白和非组蛋白，广泛参与调节信号 胞对 PRMT5 抑制剂的敏感性进一步提高，而第
转导、mRNA 剪接和 DNA 损伤修复等多种生物过 二代 PRMT5 抑制剂对 MTAP 正常（MTAP-WT）细
[1]
程 。在哺乳动物中，PRMTs 主要分为 3 类：Ⅰ型 胞的作用弱，从而提高了 PRMT5 抑制剂的治疗
（PRMT1-4、PRMT6 和 PRMT8）催化形成单甲基精 指数。研究显示，约 15% 的癌症患者中存在 MTAP
[11]
氨酸（monomethylarginines, MMA）和非对称二甲基 与 CDKN2A 共缺失 ，尤其在外周神经鞘膜瘤、脑
精氨酸（asymmetric dimethylarginines, aDMA）；Ⅱ型 胶质瘤、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤、胰腺癌等难治肿
（PRMT5 和 PRMT9）催化形成 MMA 和对称二甲基 瘤中缺失率较高。第二代 PRMT5 抑制剂能特异性
精 氨 酸 （ symmetrical dimethylarginines, sDMA） ； 靶向 MTAP 缺失（MTAP-null）的肿瘤细胞，而不影
Ⅲ型（PRMT7）仅催化形成 MMA。其中，PRMT5 是 响正常细胞，可避免第一代 PRMT5 抑制剂的血液

最主要的Ⅱ型精氨酸甲基转移酶，在细胞的生长发 系统不良反应，提高安全性和有效性，近年来已成
为癌症精准治疗领域的研究热点。
育过程中发挥着不可替代的作用 。研究表明，
[2]
PRMT5 在胚胎干细胞中高度表达，其功能的缺失 1 PRMT5 与 MTAP 的“合成致死”效应
导致小鼠早期胚胎死亡。PRMT5 对于成人造血
MTAP 是甲硫氨酸（methionine, Met）补救途径
系统的稳态必不可少，其缺失会造成骨髓再生障碍
中的关键酶，MTAP 可以催化甲硫腺苷（methylthioa-
和致死性全血细胞减少症。PRMT5 也是神经干
denosine, MTA）形成 Met，Met 在甲硫氨酸腺苷转
细胞存活所必需的，其缺失会诱发小鼠中枢神经
移酶 2A（methionine adenosyltransferase 2A, MAT2A）
系统发育缺陷和过早死亡。此外，PRMT5 在肿瘤
的 催 化 下 转 换 为 SAM， 为 PRMT5 提 供 甲 基 供
细胞发生发展、肿瘤细胞干性维持、DNA 损伤修复
[12]
体 。然而，MTAP 基因与 CDKN2A 在 9 号染色
等方面均有着重要作用 。因此，以 PRMT5 为靶标
[3]
体上位置很接近，在肿瘤细胞中，两者经常共同缺
的药物研究成为近年来抗肿瘤药物开发的热点
失。例如，在 40% 的胶质母细胞瘤、20% 的胰腺
之一 [4−5] 。
癌、尿路上皮癌、黑色素瘤以及 15% 的非小细胞肺
鉴于 PRMT5 在癌症治疗领域的巨大潜力，
癌中均观察到了 MTAP 的缺失现象 。
[13]
众多药企和科研机构致力于 PRMT5 抑制剂的
MTAP 缺失的细胞会积累代谢物 MTA，MTA
研 究 [6−7] ， 第 一 代 PRMT5 抑 制 剂 的 代 表 药 物 有
与 SAM 的化学结构类似，可以与 SAM 竞争性结
pemrametostat（GSK-3326595）、JNJ-64619178、PF- 合 PRMT5 的催化位点，形成 PRMT5•MTA 复合
06939999、PRT543 和 PRT811。从作用机制上讲， 物，导致 PRMT5 活性降低 。第二代 PRMT5 抑制
[14]
它们都属于 S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine, 剂能够选择性结合并稳定 PRMT5•MTA 复合物，从
SAM）竞争性或 SAM 非竞争性 PRMT5 抑制剂。 而间接增强 MTA 对 PRMT5 的抑制效果。这种机
其中，GSK-3326595 目前处于Ⅱ期临床试验阶段， 制使得第二代 PRMT5 抑制剂能够在 MTAP 缺失
主要用于治疗乳腺癌、骨髓增生异常综合征等多种 的肿瘤细胞中特异性地抑制 PRMT5 活性，同时保
疾病 。然而，由于 PRMT5 是造血系统所必需的调 留 MTAP 正常细胞中的 PRMT5 功能，从而提高治
[8]
节因子之一，而第一代 PRMT5 抑制剂缺乏选择性， 疗指数。此外，通过小分子稳定 PRMT5•MTA 复合
会影响正常细胞的功能，从而引起血小板减少、贫血 物也被视为一种“分子胶”策略，即将 MTA 和 PRMT5

和中性粒细胞减少症等造血系统相关的不良反应 ， 紧密结合，形成稳定的三元复合物（小分子-MTA-
[9]
这限制了第一代 PRMT5 抑制剂的应用。2016 年， PRMT5）。由此可见，MTAP 缺失的细胞对第二代
多个研究小组报道，肿瘤抑制基因细胞周期蛋白依 PRMT5 抑制剂更加敏感，即 MTAP 与 PRMT5 之
赖 性 激 酶 抑 制 因 子 2A（ cyclin dependent kinase 间存在一种“合成致死”关系 [15−16] （图 1）。