Page 12 - 《中国药科大学学报》2025年第5期
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                2.3.2 肝脏代谢依赖的毒性评价 LOC               常作为多        战。首先，在生理相关性方面，血管化和免疫化是
               器官芯片中的药物代谢部分，用以研究药物经肝脏                           LOC  的关键技术，当前的芯片技术还不足以在
               代谢后的毒性。肾承担着重要的代谢和内分泌功                            3D  微环境中构建完整且功能正常的血管系统 ，免
                                                                                                        [65]
               能，易受到药物毒性的影响。Huang 等                [44]  通过  3D  疫系统的模拟仍面临着免疫排斥和分化稳定性差
               打印技术构建了具备生理仿生结构的肝-肾器官芯                           等难题 。其次，在制备工艺技术方面，现有的芯片
                                                                      [66]
               片，将其用于环孢素          A  的重复给药毒性测试，结果               材料以及细胞凝胶支架材料仍存在不足。如果材
               在第   3 天观察到肝毒性和肾毒性，并且相比于单培                       料的生物相容性和机械性能较差，可能会影响细胞
               养的肝器官芯片，肝-肾器官芯片中谷草转氨酶和谷                          的生长和功能       [16,67] 。然后，在系统化方面，跨器官联
               丙转氨酶的水平更高。心脏也是容易受到药物毒                            动的多器官芯片系统逐渐成为研究热点。通过将
               性影响的器官之一。Ferrari 等         [58]  利用肝-心脏器官        肝与其他器官（如肾、心等）串联，可以提高药物筛
               芯片，发现特非那定经肝脏代谢后不影响心脏活                            选的准确性并增强疾病研究的全面性。然而，如何
               性，但在缺少肝脏的芯片中，心脏细胞活力下降约                           实现这些器官间的有效联动，尤其是在不同器官之
               18%。                                             间的物质交换和信号传递方面，仍然是一个巨大的
                    一些毒性代谢物可能会造成多个未知下游器                         挑战 。此外，在质量标准化方面，LOC                  由于细胞
                                                                    [68]
               官的毒性 ，因此芯片上器官种类越多，对器官的毒                          来源众多且其生理相关性各不相同，同时检测手段
                       [59]
               性预测越全面。Rajan 等        [60]  在肝-肺-心脏芯片上评          和监测指标缺乏明确统一的规定，亟须建立                      LOC
               估了卡培他滨经肝脏代谢后的活性毒性产物氟尿                            的标准化体系。尽管           PHH  仍是体外肝功能模型的
               嘧啶对肺和心脏的毒性，并且在一个六器官芯片                            “金标准”，但     hiPSC  来源的肝细胞因其在长期培养
               （肝-心脏-肺-内皮-脑-睾丸）上发现了由异环磷酰胺                       和生理相关性方面的巨大应用潜能，正日益受到关
               代谢物氯乙醛引起的神经毒性。                                   注，未来需要更多研究来保证细胞分化过程的稳定
                2.3.3 药物相互作用 准确预测            DDI 是新药研发
                                                                性和可靠性。最后，在科学监管方面，LOC                   的伦理
               的关键环节。Deng 等        [61]  在  LOC  上测试了对乙酰        审查也变得尤为重要，尤其是在涉及个性化                      LOC
               氨基酚与利福平、奥美拉唑和环丙沙星                  3 种组合下        应用时，采集患者来源细胞涉及患者的知情权、个
               的  DDI，与   2D  细胞模型相比，器官芯片提高了                    人隐私等，都需要遵循严格的伦理标准 。
                                                                                                  [69]
               DDI 测试的准确性，但该芯片使用               HepG2 细胞构             目前，我国在器官芯片领域的标准化工作已取
               建，相关代谢酶的表达与体内存在较大差异 。相
                                                      [62]
                                                                得重要进展。《皮肤芯片通用技术要求》（GB/T
               比之下，HepaRG     细胞中代谢酶的表达更接近原代
                                                                44831—2024）作为我国首个器官芯片国家标准，明
               肝细胞。Lin 等     [63]  利用  HepaRG  细胞构建肝-肾器         确规定了皮肤芯片在相关术语、外观要求、细胞来
               官芯片，成功观察到了利福平与环孢素                    A  之间的
                                                                源、组件性能以及生物性能等方面的技术要求 。
                                                                                                          [70]
               DDI 作用。
                                                                此外，一系列团体标准的出台，如《器官芯片 通用术
                    在临床上，由于肿瘤患者用药频繁可能存在潜
                                                                语》（T/CSB 0003—2024）《器官芯片 肠》（T/CSB 0004—
               在的   DDI 风险。Shinha 等    [62]  利用肝-肿瘤器官芯片
                                                                2024）和《器官芯片 肝》（T/CSB 0005—2024），也为
               并结合药代动力学/药效动力学（PK/PD）拟合，发现                       器官芯片模型的互通认可和推广应用奠定了基础
               辛伐他汀抑制了伊立替康的活性转化。Lohasz 等                  [64]  [71] 。这些标准化工作可为         LOC  的发展提供宝贵的
               利用原代肝细胞构建了             LOC，发现利托那韦作为              借鉴。相信随着相关研究的深入和多领域技术的
               CYP  酶抑制剂与代谢激活药物环磷酰胺和异环磷酰                        进步，LOC    有望成为下一代研发综合平台的核心，
               胺联用时，会通过抑制肝脏对这两种药物的代谢，导                          从而带动更多新质生产力，推动药物成药性评价的
               致其抗癌活性丧失，并可能产生神经和肾毒性。                            高质量发展。

                3    挑战与展望
                                                                References
                    肝脏器官芯片（LOC）由于其代替动物实验的
                                                                [1]   Sun DX, Gao W, Hu HX, et al. Why 90% of clinical drug de-
               巨大潜力和在药物成药性评价中的众多优势，受到
                                                                     velopment fails and how to improve it [J]? Acta Pharm Sin B,
               了研发人员和制药企业的青睐，但仍存在诸多挑                                 2022, 12(7): 3049-3062.
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