Page 11 - 《中国药科大学学报》2025年第5期
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第 56 卷第 5 期 涂远博，等：肝脏器官芯片在成药性评价中的应用进展 543
碍。Deguchi 等 [36] 开发了含有肝内胆管和血管的 比，由 iPSC 衍生的肝细胞、肝窦内皮细胞、库普弗
LOC，发现瑞德西韦和免疫抑制药物 baricitinib 的 细胞和星状细胞构建的四细胞 LOC 具备更高的
联合使用可以治疗严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 清除率预测精度。目前，大部分的 LOC 模型对于
（SARS-CoV-2）感染引起的肝功能障碍。Negi 等 [37] 高清除率药物的预测值低于低清除率药物 [47] 。
通过向 2 型糖尿病患者来源的巨噬细胞和内皮细 Docci 等 [48] 利用 15 种药物对 LOC 进行代谢酶活性
胞转导新冠病毒刺突蛋白基因，并与肝细胞在芯片 评估，并应用数学建模来改进参数计算，使清除率等
共培养以模拟 SARS-CoV-2 感染的糖尿病肝损伤， 预测结果与临床数据进一步吻合。此外，培养体系
发现 tocilizumab 可降低促炎因子的分泌，结果与临 的流动性也会影响药代动力学研究的准确性 。
[39]
床一致。 Ouattara 等 [49] 在静态系统和动态系统下研究了苯并
2.2 药物代谢与药物动力学研究 [α] 芘的 PK 模型，证明灌注系统比静态系统具有更
2.2.1 首过效应的模拟 肝-肠的静态共培养常被 近似体内的 PK 参数。Tsamandouras 等 [50] 研究了药
用来模拟首过效应，但静态模式不利于准确模拟药 物代谢的群体变异性，在来自不同供体的肝细胞构
物在体内的代谢过程。Wang 等 [38] 构建了一种基于 建的芯片上预测了 6 种化合物的 PK 参数，结果与
全氟聚醚（perfluoropolyethers, PFPE）的肠-肝器官 临床观察数据一致。随着多器官芯片的发展，结合
芯片，通过 V 字形三流道结构模拟药物在肠道和肝 生理药代动力学模型（PBPK），有望更加准确地预测
脏间的跨膜分布，实现了对药物口服吸收和首过效 药物的人体药代动力学行为。
应的模拟。De Gregorio 等 [39] 构建了人体肠-肝类器 2.3 安全性评价
官芯片，模拟乙醇首过代谢，并揭示了肠对酒精性 2.3.1 药物性肝损伤评价 DILI 是引起急性和慢
肝损伤的保护作用。Kimura 等 [40] 将多器官芯片中 性肝脏疾病的常见原因，严重时可导致药品召回，
肠道培养室和肝脏培养室相互联通，形成循环回 因此高效鉴定肝毒性化合物对药物开发具有重要
路，实现了肝肠循环的体外模拟。 意义。Busche 等和 Kwon 等 [51−52] 分别利用微孔板
2.2.2 肝脏代谢依赖的有效性评价 药物经过肝 和灌注系统构建 LOC，成功预测了双氯芬酸和对乙
脏代谢后可能表现为失活或激活，因此通过串联或 酰氨基酚的肝毒性。然而，这些研究的毒性检测指
集成 LOC 有助于解决临床前预测不准确的问题。 标主要是细胞活力、白蛋白和尿素的分泌量以及代
Chen 等 [41] 在 LOC 上发现辛伐他汀经肝细胞代谢 谢酶的表达。Jang 等 [53] 在评价氟尿嘧啶的肝毒性
后，活性代谢物有明显的抗人前列腺癌和肝癌药 时，还检测了其他肝损伤标志物，如 miR122、α-平
效，但对原代肝细胞和成纤维细胞等正常细胞没有 滑肌肌动蛋白（α-SMA）和角蛋白 18，但这仍是一种
显著毒性。Li 等 [42] 设计了肝脏-髓母细胞瘤器官芯 终点性的表征。肝损伤的发生和发展是一个动态
片，发现肝脏部分的代谢将卡培他滨的抗肿瘤药效 的过程，对器官芯片进行动态监测具有重要意义。
提高了 30%，而替莫唑胺因无需肝脏代谢激活，其 Ehrlich 等 [54] 基于氧传感器，间接评估了丙戊酸酯和
药效没有明显变化，这与临床发现一致。 司他夫定对线粒体的损伤程度。Gehre 等 [55] 构建一
LOC 还可用于药物的肝脏Ⅱ相代谢研究。 种集成光学实时氧气传感器的 LOC，发现细胞的氧
Görgens 等 [43] 发现 LOC 中，司坦唑醇葡萄糖醛酸结 气摄取会随着对乙酰氨基酚的暴露浓度增加发生
合型代谢物的总体特征与人体尿液中代谢物组成 线性变化。
[44]
一致。此外，与肾 、肠道 [45] 等串联的多器官芯片 虽然表征方法越来越多样，但仍然缺乏统一的
也开始用于药物代谢研究，多器官芯片已经成为体 药物性肝损伤模型指标和模型预测性能的评价标
外药物代谢精准预测和药效评估的发展方向。 准。Levner 等 [56] 提出了一种基于 LOC 的 DILI 评
2.2.3 药代动力学研究 药代动力学（pharma- 分，用于整合肝毒性定量数据。2024 年发布的《用
cokinetics, PK） 研 究 是 LOC 的 重 要 应 用 之 一 。 于药物性肝损伤评价的人肝器官芯片技术规范专
Herland 等 [46] 利用肝-肠芯片拟合了尼古丁和顺铂 家共识》进一步明确了 DILI 肝脏器官芯片的构建
的 PK 参数，结果有助于设计Ⅰ期临床给药方案。 方法和评价指标，为 DILI 预测药物的选择和评价
[57]
Sakoish 等 [47] 发现，与仅由肝细胞构建的器官芯片相 要求提供了重要参考 。
