Page 10 - 《中国药科大学学报》2025年第5期

542 学报 Journal of China Pharmaceutical University 2025, 56(5): 539 − 547 第 56 卷

白蛋白电化学免疫传感器，利用免疫抗体修饰电化 号通路的角度，解析了奥贝胆酸和依非兰诺的作用
学探针，实现了肝脏白蛋白分泌功能的实时监测。 机制。Freag 等 [23] 构建了三重微通道的 LOC 以模
拟非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis,
2 肝脏器官芯片在成药性评价中的应用
NASH）的疾病进展，暴露在脂毒性刺激下的肝细胞
2.1 疾病模型的构建 出现了脂肪堆积、炎症和纤维化，进而验证了依非
2.1.1 脂 肪 肝 模 型 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 兰诺的疗效。
（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）已成为慢 酒精也是诱导脂肪肝的重要诱因，长期酗酒
性肝病的重要病因,但由于致病机制尚不清晰，生理 会 导 致 酒 精 性 脂 肪 肝 病 （ alcohol-associated liver
结构仿生的 LOC 有助于探明病理过程和药效机 disease, ALD）。Lee 等 [24] 在芯片上灌注乙醇以刺激
制。Du 等 [21] 基于 HepaRG 细胞、人肝星状细胞、 大鼠原代肝细胞和肝星状细胞，观察到肝脏对酒精
人肝窦内皮细胞等多种细胞开发了 NAFLD 肝小叶 损伤的可逆修复以及胶原蛋白积累。Nawroth 等 [25]
器官芯片，模拟了肝脏分区和动静脉的液体流动 利用细胞外基质凝胶支架，促进肝细胞形成胆小管
（图 3），在此模型上确认奥贝胆酸与依非兰诺 网络，发现酒精暴露可抑制胆小管的扩张和分支生

（elafibranor）可以阻止或逆转脂质形成。Kostrzewski 长，这与 ALD 引发的胆汁淤积或胆汁分泌减少的
等 [22] 基于 LOC，从脂质和炎症相关基因表达以及信 症状相吻合。

A B

肝静脉
门静脉 肝动脉 肝静脉 门静脉/肝动脉流体模拟
细胞培养区
肝动脉 设计

门静脉 肝脏 肝小叶 肝小叶芯片
图 3 人肝小叶器官芯片设计示意图 (改编自文献 [21]，获 Elsevier 授权)
A：肝脏和肝小叶的解剖学示意图；B：肝小叶芯片的结构设计，由六边形细胞培养区周边流道和六个开口模拟门静脉和肝动脉的双重血供和肝
静脉血液流出

2.1.2 肝细胞癌模型 肝细胞癌正成为全球性的严 患者都患有肝纤维化，其特征在于细胞外基质中蛋
重健康疾病，由于肿瘤的异质性，化疗药物在晚期肝 白的异常沉积。3D 打印在重塑肝纤维化细胞外环
[26]
癌患者中的疗效各不相同 ，开发个性化肝细胞癌 境方面具有很大的优势，Lee 等 [32] 利用明胶生物墨
器官芯片对于精准医疗具有重要意义。Zou 等 [27] 利 水开发了一种具有 3 种肝细胞类型（肝细胞、活化
用患者来源的肝癌细胞构建了高通量的肝细胞癌芯 的星状细胞和内皮细胞）的 3D 肝纤维化芯片。
片，发现引入间充质细胞和单核细胞的肝肿瘤类器 Liu 等 [33] 利用 3D 打印制作了底层具有微孔阵列结
官在评价索拉非尼、阿替珠单抗等药物的耐药性和 构的夹层芯片来模拟体外肝窦，并通过诱导转化生
敏感性方面与临床结果一致。Yang 等 [28] 建立了包 长因子-β（TGF-β）和生物墨水交联度来模拟肝纤维
括肝癌器官芯片在内的 4 种转移性癌症芯片模型， 化的早期和晚期阶段。
从 166 种化合物中筛选出能显著限制癌细胞迁移 由于细胞类型的限制，体外研究乙型肝炎病毒
的 3 种化合物。Sharifi 等 [29] 在转移性肝癌芯片上确 （hepatitis B virus, HBV）感染的肝炎模型常伴随着
认了百里醌的抗肿瘤转移潜力。值得注意的是，肿 短时间内去分化和功能下降的难题，能够长期培养
瘤微环境的建立应考虑缺氧的条件，这是肿瘤细胞 是构建 HBV 感染肝炎模型的重点。Kang 和 Ortega-
[30]
转移和化疗耐药的主要原因 。Lim 等 [31] 建立了一 Prieto 等 [34−35] 利用原代肝细胞构建了可稳定近 1 个
种缺氧环境下的肝癌器官芯片，发现芯片缺氧环境 月的 HBV 感染 LOC，具有与体内接近的肝窦微结
会诱导癌细胞对阿昔替尼耐药，这为抗血管生成抗 构或功能性胆管，能够重现包括 HBV 复制、HBV
癌药的耐药性研究提供了平台。 cccDNA 修复在内的 HBV 感染全过程。
2.1.3 其他肝脏疾病模型 几乎所有的慢性肝病 新冠病毒的感染也可诱发强烈的肝功能障