Page 21 - 《中国药科大学学报》2025年第5期

第 56 卷第 5 期 胡浙棋，等：第二代蛋白精氨酸甲基转移酶 5 抑制剂的研究进展 553

的实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、 已于 2024 年 12 月 3 日获美国 FDA 批准开展其单
药效学和疗效（NCT05094336）。在 2024 年的欧洲 药在晚期恶性肿瘤患者中的Ⅰ期临床试验。
肿瘤医学学会上，安进公布了该实验的初步结 3.3 TNG908 与 TNG462
果 。 在 NSCLC、 PDAC、 BTC 中 的 ORR 分 别 为 TNG908、TNG456 与 TNG462 为 Tango Thera-
18.2%、12.5%、18.2%。与疾病进展的患者相比， peutics 公司开发的第二代 PRMT5 抑制剂，其中
达到部分缓解或疾病稳定的患者血清 sDMA 水平 TNG908 和 TNG456 可 透 过 血 脑 屏 障 。 目 前
的降低幅度更大，体现了疗效与 PRMT5 靶点抑制 TNG908 和 TNG462 正处于Ⅰ/Ⅱ期临床阶段，而
之间的高度相关性。最常见的不良事件为恶心、 TNG456 则 计 划 于 2025 年 第 一 季 度 开 展 临 床
呕吐和疲劳，不会引起严重的中性粒细胞减少症 试验 [28−29] 。
通过 DEL 和片段筛选技术，研究人员获得了
和血小板减少症等。此外，AMG193 还有多项临
对 PRMT5 具有一定抑制活性的片段分子 Hit 2
床试验正在进行中，包括 AMG193 与化疗药物联
（PRMT5•MTA IC = 4 μmol/L），并以此为起点开
合用于非小细胞肺癌患者（NCT06333951） [23] 和胰 50
展后续的结构优化（图 7）。首先，考察了哌啶 2 位
腺癌患者（NCT06360354） ，以及与 MAT2A 抑制
[24]
取代基对活性的影响，发现 R 构型的苯环取代活性
剂 IDE397 联 合 用 于 MTAP 缺 失 的 实 体 瘤 患 者
最高（4, PRMT5•MTA IC = 1 μmol/L），接着对该
50
（NCT05975073） [25] 的治疗。
化合物 4 的 a~h 位置进行了甲基取代扫描，发现化
基于 AMG193 及其类似物的结构，多家制药
合 物 5 的 活 性 提 高 了 20 倍 ， 同 时 通 过 两 种
企业纷纷布局第二代 PRMT5 抑制剂的研发，如湃
HAP1 细胞的 ICW（In-Cell Western）实验对比发现
隆生物（GTA182） [26] 和上海和誉生物（ABSK131） [27]
该化合物具有一定选择性（MTAP-null sDMA IC =
50
等。其中，GTA182 是一种可穿透血脑屏障的第二 3.5 μmol/L，MTAP WT sDMA IC >10 μmol/L）。接
50
代 PRMT5 抑制剂，已于 2024 年 10 月 14 日获得中 着在吡啶 6 位引入氨基，增加化合物与 Glu435
国国家药品监督管理局批准开展Ⅰ期临床试验，以 和 Glu444 的氢键，得到了化合物 6，该化合物相比
评价 GTA182 的安全性和耐受性，并确定其最佳治 化合物 5 的细胞活性提高了 200 倍（MTAP-null
疗剂量。ABSK131 也属于第二代 PRMT5 抑制剂， sDMA IC = 17 nmol/L，MTAP-null viability IC =
50 50

O b c O e f g
N N N N N O
H 2 a N h N N N
O H
N d O H O

Hit 2 4 5
PRMT5•MTA IC 50 =4 μmol/L PRMT5•MTA IC 50 =1 μmol/L PRMT5•MTA IC 50 =0.05 μmol/L
PRMT5•MTA K d =400 nmol/L PRMT5•SAM IC 50 =2 μmol/L PRMT5•SAM IC 50 =0.08 μmol/L
HAP1 MTAP-null sDMA IC 50 =3.5 μmol/L
HAP1 MTAP-WT sDMA IC 50 >10 μmol/L

H 2 N H 2 N
O O
N N N N N
N N O
H H
O O NH O N
H 2 N S
N N N
6 TNG908 S TNG462
HAP1 MTAP-null sDMA IC 50 =17 nmol/L HAP1 MTAP-null sDMA IC 50 =9 nmol/L HAP1 MTAP-null sDMA IC 50 =800 pmol/L
HAP1 MTAP-null viability IC 50 =420 nmol/L HAP1 MTAP-null viability IC 50 =100 nmol/L HAP1 MTAP-null viability IC 50 =4 nmol/L
Viability selectivity vs HAP1 MTAP-WT : 14-fold Viability selectivity vs HAP1 MTAP-WT : 15-fold Viability selectivity vs HAP1 MTAP-WT : 45-fold
图 7 TNG908 和 TNG462 的结构衍变过程
HAP1 MTAP-null ：MTAP 缺失的 HAP1 细胞；HAP1 MTAP-WT ：MTAP 野生型的 HAP1 细胞；sDMA：对称二甲基精氨酸（symmetrical dimethylarginines）