Page 40 - 《中国药科大学学报》2025年第4期

436 学报 Journal of China Pharmaceutical University 2025, 56(4): 432 − 443 第 56 卷

RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K-AKT-mTOR 和 TGFβ 等 抗剂或 Hh 通路激动剂处理对肺 SCC 细胞中 GLI1
致癌信号通路共同汇聚于 GLI1 的激活，进而促进 表达水平无显著影响，明确提示 GLI1 在该癌种中
肿瘤细胞增殖、疾病进展、化疗耐药及早期转移 。 受 PI3K 和 MAPK 通路调控，且独立于经典 SHH
[33]
结直肠癌（CRC）作为全球高发的胃肠道恶 配体-SMO 轴。这一发现具有重要治疗启示：相较
性肿瘤，其转移性病例的 5 年生存率不足 5% 。 于单一 PI3K 抑制剂，联合靶向 PI3K/mTOR 通路
[34]
CRC 向转移性疾病的演进涉及多因素机制，包括特 与 GLI1 的策略可能为 PI3K 通路依赖性肺癌患者
定基因的激活突变（如 KRAS、BRAF）、癌基因异常 提供更有效的临床干预方案。

扩增（如 c-MYC、EGFR）、上皮间质转化（EMT）进
4 调控转录因子 GLI1 活性的策略
程等，这些改变均可导致 GLI1 通过非经典途径持
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续活化 。 GLI1 作为一种致癌基因，其体外转化能力在
+/-
-/-
在肺癌领域，组织学上主要分为非小细胞肺癌 GLI1 /PTCH1 小鼠中髓母细胞瘤的减少证实了这
（NSCLC，占 85%）和小细胞肺癌（SCLC，占 15%） 。 一点。此外，非典型的 Hh-GLI1 激活、独立于 Hh
[36]
研究表明，NSCLC 中 Hh 通路失调及 GLI 转录因子 通路组分的突变或 Hh 配体过表达，也经常在髓母
的重新激活显著促进肿瘤起始、进展、转移及耐药 细胞瘤和其他肿瘤中观察到，这说明了抑制 GLI1
表型，临床分析证实高 GLI1 mRNA 表达与患者不 活性对于疾病失调机制的重要性。因此，深入解析
[37]
良预后相关 。功能实验显示，敲除 GLI1 可显著 GLI1 上下游调控网络及其在正常细胞发育与肿瘤
抑制肺鳞状细胞癌（SCC）的贴壁依赖性克隆形成能 细胞增殖过程中与其他转录共调节因子的互作机

力，shRNA 介导的 GLI1 敲降能明显延缓 HCC95 制，将为开发靶向 GLI1 的创新治疗策略奠定坚实
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细胞异种移植瘤的生长 。值得注意的是，SMO 拮 的理论基础（图 3）。

阻滞GLI1上游信号通路
抑制BRD4蛋白活性 SUFU
Hh PTCH SMO GLI1
RNA-Pol II 抑制GLI1-LAP2
BRD4 蛋白互作 抑制GLI1蛋白乙酰化
Ac CK1 PKA

GLI1 GLI1 诱导GLI1蛋白
HDAC1 LAP2β HDAC 去磷酸化
LAP2α

TAF9 抑制GLI1-DNA相互作用
目的基因
YAP1
RAB31
干扰GLI1与其他
蛋白的互作
图 3 调控转录因子 GLI1 活性的策略

在 GLI1/DNA 相互作用的结构生物学基础 胞水平筛选、计算机辅助药物设计以及高通量筛选
得以阐明之前，针对 Hh 信号通路的治疗策略主 等多种策略，研究人员开发了多种靶向 GLI1 的抑
要聚焦于 SMO 抑制剂的开发。1993 年，Nikola P. 制剂。依据作用机制，这些 GLI1 调控剂可划分为
Pavletich 及其同事报道了 GLI 锌指结构域 (ZF) / 两类：间接 GLI1 抑制剂（即靶向调控 GLI1 活性的
DNA 复合物的共晶结构，这一里程碑式发现为阐明 翻译后修饰过程）与直接 GLI1 抑制剂（即通过干扰
GLI1 与 DNA 的结合模式奠定了关键的结构基础， GLI1/DNA 相互作用或直接降低 GLI1 蛋白水平以
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并为后续靶向药物设计指明了方向 。随着 SMO 阻断其转录活性）。

抑制剂在临床应用中出现获得性耐药性问题，研究 4.1 直接靶向 GLI1 的小分子抑制剂研究进展
焦点逐渐转向其下游效应蛋白 GLI1。此后，通过细 最早被表征为直接结合 GLI1 的抑制剂是源自