Page 38 - 《中国药科大学学报》2025年第4期

434 学报 Journal of China Pharmaceutical University 2025, 56(4): 432 − 443 第 56 卷

[15]
®
Sonidegib/Odomzo 、 Glasdegib/Daurismo ） 获 批 上 恶性神经胶质瘤中被鉴定为扩增的癌基因产物 。
®
市 [11−12] 。然而，随着临床应用的深入，SMO 蛋白易 其 DNA 结合能力依赖于 5 个高度保守的串联 C2-
于发生突变导致获得性耐药的问题日益凸显，限制 H2 锌指结构域（ZF1-5，氨基酸 234–388），这些结构
[13]
了其疗效 。GLI1 作为 Hh 信号通路的终端效应 域通过共有的组氨酸-半胱氨酸连接序列协同作用
转录因子，其活化既可源于经典途径（依赖 SMO）， （图 2-A）：ZF1-3 主要稳定 DNA 磷酸骨架并招募共
也可源于非经典途径（不依赖 SMO） [14] 。相较于 调控因子，而 ZF4-5 则特异性识别靶基因启动子区
上游激酶或 GPCR 等靶点，靶向 GLI1 蛋白具有更 的共识序列 5'-GACCACCCA-3'，其中中央腺嘌呤
高的疾病调控特异性，可避免因信号通路串扰 两侧的胞嘧啶残基对结合亲和力具有决定性影响。
（crosstalk）产生的副作用。因此，靶向 GLI1 蛋白被 除 DNA 结合域外，GLI 蛋白的核质穿梭受核输出
认为是克服 SMO 拮抗剂耐药性及实现广谱癌症治 序列（NES）和核定位信号（NLS）双向调控。值得注
疗潜力的新策略。本综述将简要概述 Hh 信号通路 意的是，GLI1 在 N 端独有的 SUFU 相互作用位点
的分子机制与生物学功能，重点围绕 GLI1 转录因 （SIN）与 GLI2/3 位于 C 端的 SUFU 结合域（SIC）形
子的特性，系统评述近年来针对 GLI1 蛋白的不同 成结构差异。在 C 端区域（aa1020–1 091），GLI1 的
调控策略，并探讨该领域未来的机遇与挑战。 反式激活域（TAD）通过三重机制实现转录调控：重

塑染色质结构，协同组蛋白乙酰转移酶（HAT）与组
2 GLI 与 DNA 相互作用
蛋白脱乙酰酶（HDAC）进行表观遗传修饰，并招募
GLI1 是一种 C2-H2 型 Krüppel 样锌指蛋白 SWI/SNF 复合物亚基（SWISNF5/Brg/Brm）及 TFIID
（1 106 个氨基酸；相对分子质量 117.9 kDa），最初在 转录因子 TAFII31 组装转录起始复合物（图 2-D）。

A 3' B

tGLI1
5' 33 74 120 235 387 1 019 1 092
N' ZF ZF TAD C'
SUFU NLS NES
Finger 4 Finger 5 C
GLI1ΔN
129 235 387 1 019 1 092
N' ZF ZF TAD C'
Finger 3 NLS NES
D
Finger 2 GLI1
120 235 387 1 019 1 092
N' ZF ZF TAD C'
HAT
3' Finger 1 SUFU NLS NES HADC
5' SWI-SNF5
SWI-SNF-Brg/Brm
TAFII131
图 2 转录因子 GLI1-DNA 晶体结构及基序表征
A：GLI1 锌指结构域 (青色卡通模型，锌原子以棕红色球体表示) 与双链 DNA(黄色卡通模型) 结合的共晶结构 (PBD : 2GLI)；B-D：GLI1 各亚型
结构域、基序表征

功能层面，GLI1 因缺乏抑制结构域而表现为 转化（EMT）及转移相关基因的转录调控（图 2-B）；
强效转录激活剂，直接驱动下游靶基因表达；相比 GLI1ΔN 则因 N 端 128 个氨基酸缺失丧失 SUFU
之下，全长 GLI2 通常为弱激活剂，其完全激活需 结合能力，但完整保留锌指结构域（ZFs）、核穿梭信
依赖 N/C 端截断且具有细胞环境依赖性；GLI3 则 号（NLS/NES）及反式激活域（TAD）的功能完整性
[17]
主要行使强效转录抑制功能，在胚胎发育中调控细 （图 2-C） 。
胞分化和模式形成，其功能失调与发育异常密切相
3 GLI1 在肿瘤发生发展中的作用
关 。此外，两种病理亚型中：tGLI1 源于外显子
[16]
3-4 剪接导致的 41 个氨基酸缺失，可增强上皮间质 GLI1 和 GLI2 均为转录激活因子，但 GLI1 作