Page 33 - 《中国药科大学学报》2025年第4期
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第  56 卷第  4 期                廖梦归，等：ASO    的发展、递送与免疫疗法的机遇挑战                                 429

               4.1    鞘内注射                                      患者在治疗初期表现出积极反应，但仍有一定比例
                    鞘内给药在大脑和脊髓中可产生较高的药物                         最终会产生耐药性，这种治疗失败的机制可能源于
               生物利用度，尽管该途径虽因侵入性在一定程度上                           肿瘤特异性抗原表达的减少、抗原呈递机制的改
               限制了临床应用，但作为 ASO 用于治疗神经系统                         变、干扰素信号传导障碍，或其他免疫检查点的上
               疾病的重要递送方式，它不仅能够实现对目标组织                           调等 。为进一步发挥 ICB 的临床潜力，关键在于
                                                                    [56]
               的直接靶向，还能避免药物的全身暴露，从而有效                           建立一个能同时抑制肿瘤细胞内在免疫逃逸信号
               减少主要的毒性来源，同时规避了肾脏和肝脏对                            以及降低肿瘤免疫微环境抑制性的新策略。通过
               药物的消除作用，有利于在局部维持较高的分子浓                           使用 ASO 靶向关键信号分子，调节如               PD-1 等免疫
               度 。目前      ASO 成为治疗神经系统疾病的良好候                    检查点，ASO 可以改变         T  细胞的免疫活性，协同增
                 [47]
               选药物，脊髓性肌萎缩症（SMA）和肌萎缩侧索硬化                         强 ICB 疗效，从而提高对肿瘤细胞的杀伤效果。例
               症（ALS）都是主要影响中枢神经系统（CNS）的疾                        如，郑撼球团队       [57]  的研究表明淋巴瘤相关转化因子
               病，药物需要直接作用于大脑和脊髓，通过鞘内注                           1（MALT1）在调控肿瘤免疫逃逸作用中通过其死亡
               射给药，能够有效地将药物递送至中枢神经系统。                           结构域和副胱天蛋白酶结构域发挥双重作用，而使
               将药物直接注入脊髓蛛网膜下腔，药物可随脑脊液                           用  ASO  靶向 MALT1 的这两个结构域，可克服肿瘤
               流动弥散至整个脑室系统，并通过软脑膜进入脑实                           对免疫检查点抑制剂的耐药性。
               质，绕过血脑屏障，确保药物直接作用于 CNS                   [48−51] 。    尽管寡核苷酸药物在靶向治疗领域展现出广
               例如，Nusinersen 药物就是通过鞘内注射直接作用                     泛前景，但仍面临着稳定性不足、潜在的免疫原性、
                                                      [52]
               于脊髓和大脑中的神经元从而改善神经功能 。                            细胞摄取效率低下以及内吞体逃逸困难等诸多挑

               4.2    静脉注射                                      战。为了扩大 ASO 在疾病治疗中的应用范围，仍
                    大多数 ASO 药物通过静脉内给药，以便快速                      需解决两个关键问题。其一，当前 ASO 的组织、细
               到达较高的血药浓度。静脉注射使药物快速分布                            胞特异性递送主要集中在肝脏，未来需探索适用于
               到高度血管化的器官（肝脏、肾脏和脾脏），但分布                          肝脏以外器官的递送技术。尽管靶向肝细胞上唾
               到心脏、肌肉和肺等组织的速度较慢，故而需要更                           液酸糖蛋白受体的 GalNAc 配体偶联物已获临床应
               频繁的给药以保证有效浓度 。对于某些主要病理                           用批准，但仍需发现其他特异性和有效的配体受体
                                        [53]
               变化发生在外周组织的疾病，例如杜氏肌营养不良                           系统，以实现对不同组织或细胞的精准靶向。其
               症，抗肌萎缩蛋白主要分布在心肌和骨骼肌的肌纤                           二，需探索如何通过化学修饰或偶联提升细胞摄取
               维膜胞质中，因此药物需要更加频繁地达到这些组                           和内吞体逃逸效率，从而增强 ASO 的效力。
               织。众多 ASO 药物通过静脉注射给药积累了大量
               的临床研究数据，静脉注射后的 ASO 药物可迅速                         References
               分布到全身的外周组织，特别是血流丰富的组织。
                                                                [1]   Crooke ST, Baker BF, Crooke RM, et al. Antisense technology:
               大量临床数据有力地证明了其安全性和有效性。如                                an  overview  and  prospectus[J].  Nat  Rev  Drug  Discov,  2021,
               Casimersen、Eteplirsen、Golodirsen 和 Viltolarsen 等      20(6): 427-453.
               药物均通过静脉注射给药，并获得了 FDA 的批准。                        [2]   Khvorova  A,  Watts  JK.  The chemical  evolution  of   oligonu-

                                                                     cleotide  therapies  of  clinical  utility[J].  Nat  Biotechnol,  2017,
               4.3    皮下注射                                           35(3): 238-248.
                    除了上述两种广泛应用的给药途径外，皮下注                        [3]   Dowdy  SF.  Overcoming  cellular  barriers  for  RNA
               射也因其自身优势，逐渐成为一种可行的替代                                  therapeutics[J]. Nat Biotechnol, 2017, 35(3): 222-229.
                                                                [4]   Stebbins CC, Petrillo M, Stevenson LF. Immunogenicity for an-
               方案。皮下（SC）注射已被证实是基于 PMO 和基于
                                                                     tisense  oligonucleotides:  a  risk-based  assessment[J].  Bioanaly-
               PS 的 ASO 替代静脉输注的可行选择。Inotersen                        sis, 2019, 11(21): 1913-1916.
               在美国、加拿大和欧洲获得了皮下给药许可                        [54] ，  [5]   Ui-Tei  K,  Naito  Y,  Nishi  KJ,  et  al.  Thermodynamic  stability
                                                                     and Watson-Crick base pairing in the seed duplex are major de-
               Volanesorsen 同样通过皮下给药 。
                                           [55]

                                                                     terminants  of  the  efficiency  of  the  siRNA-based  off-target  ef-
                                                                     fect[J]. Nucleic Acids Res, 2008, 36(22): 7100-7109.
               5    ASO  在免疫疗法的应用前景与挑战
                                                                [6]   Sajid MI, Moazzam M, Kato S, et al. Overcoming barriers for
                                                                     siRNA  therapeutics:  from  bench  to  bedside[J].  Pharmaceuti-
                    在肿瘤治疗领域，免疫检查点抑制剂疗法（ICB）
                                                                     cals (Basel), 2020, 13(10): 294.
               无疑是现代肿瘤免疫治疗的重要突破。尽管许多                            [7]   Chi X, Gatti P, Papoian T. Safety of antisense oligonucleotide
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