Page 37 - 《中国药科大学学报》2025年第4期

第 56 卷第 4 期 乔振宇，等：调控转录因子 GLI1 与 DNA 相互作用的药物研发策略 433

This study was supported by the National Natural Science Foundation of China (No.82273768), the Natural Science Foundation of
the Jiangsu Higher Education Institutions of China (22KJB350010), Suzhou Innovative and Entrepreneurial Leading Talents
Program (grant ZXL2022483), and the Open Project of State Key Laboratory of Natural Medicines (SKLNMKF202311)

1 Hedgehog 信号通路 Cullin1/β-转导重复蛋白 (β-TrCP) E3 泛素连接酶复
合物介导。相反，Hh 信号的激活阻断了这些激酶
Hedgehog (Hh) 信号通路最初在果蝇中被鉴
介导 SUFU-GLI 磷酸化的能力，引发 SUFU-GLI 复
定，其在动物胚胎发育过程中对细胞增殖与分化、
合物解离，释放出具有转录活性的全长 GLI 激活蛋
组织器官形成以及成体干细胞稳态维持等方面发
白形式（GLIA，即 GLI1/2/3A）。随后，GLIA 易位入
挥关键的调控作用 [1−2] 。经典的 Hh 信号转导由 Hh
核，促进下游靶基因的转录。这些靶基因包括细胞
配体触发。在缺乏 Hh 配体的情况下，Hh 受体
周 期 蛋 白 （ 如 Cyclin D/E） 、 血 管 生 成 因 子 （ 如
PTCH1 或 其 冗 余 受 体 PTCH2 抑 制 跨 膜 蛋 白
VEGF）、抗凋亡因子（如 BCL2）以及干细胞相关基
Smoothened (SMO) 的活性，从而阻断下游信号传
因（如 BMI1, SOX2, NANOG），进而调控细胞存活、
递 。此外，SUFU 抑制因子作为该通路的重要负
[3]
侵袭、血管生成、干细胞自我更新及上皮-间质转化
调控因子，将转录因子 GLI 滞留在细胞质中，阻碍 (epithelial-mesenchymal transition, EMT)（ 图 1） 。
[7]
其对靶基因的激活 。当 Hh 配体存在并与受体结 正常情况下，Hh 信号通路在大多数成年组织中处
[4]
合后，PTCH1 发生内化并被溶酶体降解，解除对 于沉默状态，仅参与特定组织的稳态维持与损伤修
SMO 的抑制。活化的 SMO 转位至初级纤毛顶端， 复 。然而，其异常激活已被证实与多种恶性肿瘤
[8]
并抑制包括蛋白激酶 A (PKA)、酪蛋白激酶 1 的发生发展密切相关，包括基底细胞癌（BCC）、横
(CK1) 和糖原合成酶激酶 3β (GSK3β) 在内的关键 纹肌肉瘤（RMS）、髓母细胞瘤（MB）、胶质母细胞
蛋白激酶 [5−6] 。 瘤、黑色素瘤、白血病、淋巴瘤，以及食管癌、肺
在缺乏上游 Hh 信号的情况下，PKA、GSK3β 癌、胃癌、胰腺癌、肝细胞癌、结直肠癌、前列腺癌
和 CK1 协同磷酸化 GLI 蛋白，导致 GLI1 发生泛素 和卵巢癌等多种实体肿瘤 [9−10] 。
化并通过蛋白酶体途径降解，同时促使其另外两个 迄今为止，针对 Hh 通路异常激活的疗法主要
家族成员 GLI2 和 GLI3 发生蛋白水解裂解，生成其 聚焦于靶向 G 蛋白偶联受体 (GPCR) SMO，已有
阻遏蛋白形式（GLI2R 和 GLI3R）。这一过程由 数 款 SMO 拮 抗 剂 （ 如 Vismodegib/Erivedge®、

Hh ligand

SMO

PTCH
SUFU PKA P
Degradation GLI1/2/3 CK1 Target genes
SMO GSK3β · PTCH1/2
· GLI1
GLIA
CRD · Bmi 1
· Myc
· Cyclin D/E
Lysosome
图 1 Hedgehog 信号通路的生物学过程