Page 41 - 《中国药科大学学报》2025年第4期

第 56 卷第 4 期 乔振宇，等：调控转录因子 GLI1 与 DNA 相互作用的药物研发策略 437

细胞内萤光素酶报告基因筛选的小分子化合物 TBP 相关因子 9 (TAF9) 的相互作用，并抑制肿瘤细
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GANT58 和 GANT61 （图 4）。研究表明，GANT61 胞中 GLI1/2 的转录活性 。
可能通过结合于 GLI1 ZF2 至 ZF3 之间的区域，降 化学小分子三氧化二砷 (ATO，图 4) 最初被应
低其与 DNA 的结合亲和力；利用表面等离子共振 用于急性早幼粒细胞白血病 (APL) 的治疗，后经
(SPR) 技术测得 GANT61 与 GLI1 蛋白的结合解离 FDA 批准作为对全反式维甲酸 (ATRA) 治疗无效
常数 (K ) 为 7.5 µmol/L。体内实验证实，GANT61 或复发的 APL 患者的一线药物。2010 年，ATO 被
d
的抑瘤效力显著优于 GANT58。后续药代动力学 确证为一种 GLI 抑制剂，其通过直接作用于 GLI2
研究揭示，GANT61 在水性缓冲液中快速水解（t 1/2 的 ZF 区域来阻断 Hh 诱导的 GLI2 活化；在 Hh 依
为 30~60 min），生成二胺衍生物 GANT61D（图 4）； 赖的小鼠胚胎成纤维细胞 (MEF) 中，ATO 可抑制
值得注意的是，GANT61D 仍保留抑制经典 Hh 信 Hh/GLI1 信号传导，其细胞内 GLI1 萤光素酶报告
号通路的活性，提示其可能是 GANT61 发挥作用的 基因检测的半数抑制浓度 (IC ) 为 0.7 µmol/L 。
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实际活性形式 。迄今为止，无论是单药治疗还是 然而，ATO 虽能抑制 GLI1 的转录活性，却并不影
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联合用药，GANT61 已在髓母细胞瘤、胰腺癌、前列 响 GLI1 与 DNA 的结合。Yang 等的研究进一步发
腺癌、结肠癌、肝细胞癌及白血病等多种 GLI1 依 现，在接受 ATO 单药长期治疗的 39 例 APL 患者
赖的肿瘤模型中展现出一定的抗肿瘤活性。 中，86.67% 的患者达到血液学完全缓解，且这些患
2014 年，通过模拟 GLI 蛋白家族 α-螺旋二级 者的 GLI2 和 SMO 基因表达均显著下调。
结构设计合成的另一小分子抑制剂 FN1-8（图 4）， 通过基于结构的虚拟筛选对 800 余种天然化

其化学结构与 GANT58 高度相似，在 15 μmol/L 浓 合物进行分子对接，研究人员从豆科植物毛藤中分
度下可有效干扰 GLI1/2 蛋白与转录共激活因子 离得到的异黄酮类化合物 Glabrescione B (GlaB，

N

N S N
H 3 C H 3 C H 3 C H 3 C
N CH 3 N CH 3 N CH 3 N CH 3
N N NH HN
N N
GANT58 GANT61 GANT61D
IC 50 =~5 μmol/L GLI1 luciferase assay K d =7.5 μmol/L SPR assay
CH 4
H 3 C
N CH 3
N O As O O O
O H 3 C
NH As As O
O As O O O CH 3
O O H 3 C O CH 3

OH
FN1-8 ATO Glabrescione B (Glab)
IC 50 =0.7 μmol/L GLI1 luciferase assay IC 50 =~30 μmol/L EMSA

CH 3
HN N
OCH 3
N
O H 3 C N CH 3 H
N OHHN N N
H
HO N N OH
Solasodine BAS 07019774 Cpd1 JC19
84% GLI1 luciferase IC 50 =5.5 μmol/L (Hh inhibition) K d =207 nmol/L SPR assay Improved metabolic stability
inhibition @10 μmol/L and cell permeability
图 4 已报道的直接抑制 GLI1 的小分子抑制剂